与发育延迟相关的EZH1的一个新错误变异在Drosophila melanogaster中表现出功能缺陷
Sharayu V Jangam1,2, Lauren C Briere3, Kristy L Jay1,2
1Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
Genetics
|June 14, 2023
概括
一种新的EZH1基因变异,p.A678G,与一种新的神经发育障碍有关. 这种EZH1变体会导致体甲基化的改变和严重的发育缺陷,这表明一种功能获取机制.
科学领域:
- 遗传学和分子生物学
- 发展生物学 发展生物学
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
背景情况:
- 增强性基因同源1 (EZH1) 是Polycomb Repressive Complex 2的关键组成部分,通过基因组甲基化调节基因转录.
- 基因变异在基因组胺基因修饰因子涉及到发育障碍,但EZH1以前没有与人类疾病有关.
- 帕拉洛克EZH2与韦弗综合征和B细胞淋巴瘤有关,突出了EZH家族蛋白质在疾病中的作用.
研究的目的:
- 在未被诊断的个体中确定一种新的神经发育障碍的遗传原因.
- 在模型生物体中研究新发现的一种新发现的EZH1变种 (p.A678G) 的功能后果.
主要方法:
- 进行了外体序列测序,以确定受影响个体中的遗传变异.
- 在EZH1 SET域中发现了一个新的误解变异,p.A678G.
- 转基因Drosophila melanogaster模型表达野生型Enhancer of zeste (E(z) WT) 和变种 (E(z) A691G) 被生成以评估功能影响.
主要成果:
- 这个人出现了婴儿神经发育迟缓,低血压和近端肌肉衰弱.
- 位于保存的SET域中的EZH1 p.A678G变体在Drosophila中显示了改变的组分素甲基化模式 (H3K27me2的损失,H3K27me3的增加),这表明功能的增加.
- 中过度表达的E(z) A691G变异导致了与野生类型E(z) WT相比更严重的形态表型,尽管两者都挽救了零致死率.
结论:
- 一种新的EZH1变种 (p.A678G) 与以前未被描述的神经发育障碍有关.
- 已识别的EZH1变种在Drosophila中表现出功能增益特性,导致显著的发育和形态缺陷.
- 这项研究确立了EZH1突变与人类疾病之间的联系,扩大了已知的由基因组修饰剂引起的疾病谱.
