综合数据驱动和实验方法,以加速向优化,针对SARS-CoV-2主要蛋白酶
Rohith Anand Varikoti1, Katherine J Schultz1, Chathuri J Kombala1
1Earth and Biological Sciences Directorate, Pacific Northwest National Laboratory, 902 Battelle Blvd, Richland, WA, 99352, USA.
Journal of computer-aided molecular design
|June 14, 2023
概括
计算方法迅速确定了SARS-CoV-2 Mpro. 的新疗法候选者. 实验验验证了具有低微分子活性的两个化合物,证明了有效的药物发现平台.
科学领域:
- 药物的发现和开发.
- 计算化学和化学信息学
- 在药理学中的机器学习.
背景情况:
- 加快治疗候选药物的识别对于药物开发至关重要.
- 生成型深度学习模型可以产生许多新型化合物,但优化它们的特性仍然是一个挑战.
- SARS-CoV-2 主蛋白酶 (Mpro) 是抗病毒疗法的关键标.
研究的目的:
- 开发和应用一个集成的计算方法,以快速识别和优化Mpro抑制剂.
- 使用深度学习和机器学习模型生成和选新型化合物候选者.
- 为了实验验证计算识别的化合物.
主要方法:
- 利用生成型深度学习模型创建新型化合物,保留核心支架.
- 应用计算工具,包括结构性警报分析,毒性预测,虚拟查和图形神经网络.
- 用基于机器学习的3D定量结构-活动关系 (QSAR) 来预测活动和约束亲和力.
- 使用原生质谱和基于FRET的功能测试进行实验验证.
- 进行了分子动力学模拟,以分析结合相互作用和基调节.
主要成果:
- 产生了数以万计的新型Mpro抑制剂候选者.
- 通过多参数优化和预测,确定了8个有前途的候选人.
- 两种化合物,包括quinazoline-2-thiol和乙烯基piperidine核心,在低微分子范围 (例如1.7μM和3.41μM) 显示了IC50值.
- 分子动力学模拟表明,当化合物与Mpro.结合时,会出现基调制.
结论:
- 综合计算和实验方法使药物发现的有效,数据驱动的优化成为可能.
- 经过验证的化合物代表了进一步开发SARS-CoV-2 Mpro 抑制剂的有希望的起点.
- 这种闭环平台可以适应发现针对其他蛋白质标的治疗方法.
