结构特征和在的毒性预测的降解杂质的roxadustat

科学领域:

• 制药化学 制药化学 制药化学
• 分析化学 分析化学
• 药品安全 药品安全

背景情况:

• 罗沙杜沙特是第一种被批准用于治疗与慢性病相关的贫血的药物.
• 了解药物降解对于确保药品的质量和安全至关重要.
• 强制降解研究对于预测潜在的药物分解产物至关重要.

研究的目的:

• 在各种压力条件下调查roxadustat的降解概况.
• 为了识别和描述roxadustat的降解产品 (DPs).
• 评估roxadustat及其DP的潜在毒性.

主要方法:

• 根据ICH指南,强制降解roxadustat.
• 使用逆相HPLC和LC-Q-TOF/MS进行DP的分离和识别.
• 使用NMR光谱学对主要DPs (DP-4和DP-5) 的结构阐明.
• 在毒性评估 (致癌性,致变性,致性,皮肤敏感性) 和分子对接研究中.

主要成果:

• 确定了9种降解产品 (DP).
• 在热和氧化应激下,Roxadustat表现出稳定性,但在酸性,基性和光解条件下不稳定.
• 确定DP-4是性水解,中性水解和光解中常见的杂质.
• DP-4,在化学上 (1a-methyl-6-oxo-3-phenoxy-1,1a,6,6a-tetrahydroindeno [1,2-b]阿齐里丁-6a-carbonyl) 甘氨酸,具有阿齐里丁部分,引发了毒性问题.
• 在 silico 研究表明DPs与蛋白质的潜在毒性相互作用.

结论:

• 在酸性,基本性和光分解性条件下,Roxadustat的稳定性受到损害.
• 常见的杂质DP-4,其亚齐里丁结构,需要进一步的毒理学研究.
• 对roxadustat的降解产品进行全面的表征对于其安全使用至关重要.