一种高度选择性的人性化的DDR1 mAb通过破坏乳腺癌中的原纤维对齐来逆转免疫排斥

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 免疫排除 (IE) 是免疫疗法耐药性的关键机制.
• 迪斯科伊丁域含受体1 (DDR1) 在乳腺癌中促进IE.
• 对DDR1的中和抗体在临床前模型中显示出有效性.

研究的目的:

• 开发一个人性化的单克隆抗体 (mAb),针对DDR1进行癌症治疗.
• 描述人性化抗体PRTH-101.1的结合表位和作用机制.
• 在临床前癌症模型中评估PRTH-101的治疗潜力.

主要方法:

• 通过补充性确定区域接种来使子抗DDR1 mAb (mAb9) 人性化,以创建PRTH-101.
• 使用DDR1-Fab复合体的晶体结构分析确定PRTH-101结合表位.
• 在体外测试以评估DDR1抑制,细胞附着和脱落.
• 在小鼠瘤模型中的体内研究,以评估抗瘤疗效和免疫细胞透.

主要成果:

• 人性化的PRTH-101对DDR1表现出亚纳米系亲和力和强大的抗瘤功效.
• PRTH-101结合了DDR1.1的迪斯科因类域.
• PRTH-101抑制了DDR1酸化,通过原介导的细胞附着和DDR1脱落.
• 在体内,PRTH-101破坏了瘤细胞外基质的原对齐,并增强了CD8+ T细胞的透.

结论:

• PRTH-101是癌症治疗的有希望的治疗候选者.
• 向DDR1并调节瘤细胞外矩阵原对齐提供了一种新的策略,以增强抗瘤免疫力.