通过表达主导阴性SHP1和SHP2来探索T细胞免疫反应
Julia Taylor1, Anna Bulek1, Isaac Gannon1
1Research and Development, Autolus Ltd, London, United Kingdom.
Frontiers in immunology
|June 19, 2023
概括
抑制T细胞中的SHP1和SHP2酸酶可以增强癌症免疫疗法. 一种截断的SHP2变体 (dSHP2) 部分逆转了瘤诱导的免疫抑制,这表明有可能改善基于T细胞的癌症治疗.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- SHP1和SHP2是T细胞通过PD1等免疫受体进行抑制信号传递的关键酸酶.
- 这些酸酶去酸化关键的T细胞激活媒介,有助于癌症诱导的免疫抑制.
研究的目的:
- 研究抑制SHP1和SHP2的潜力,以增强癌症免疫治疗中的T细胞功能.
- 评估一个截断的SHP2变体 (dSHP2) 作为野生型SHP1/2.2的主导负抑制剂.
主要方法:
- 检查了SHP1/2 SH2域与PD1抑制动机的结合.
- 与CAR T细胞共同表达的截断的SHP1/2变体 (dSHP1/2) 评估主导负面影响.
- 评估dSHP2与其他抑制受体结合的能力.
- 评估dSHP2对CAR T细胞介导的瘤排斥和增殖的影响 *in vivo*.
主要成果:
- SHP2 SH2域与PD1基因的结合强烈,而SHP1 SH2域与PD1基因的结合中等.
- 同时表达dSHP2,但不是dSHP1,缓解了CAR T细胞中PD1介导的免疫抑制.
- dSHP2在体内*部分逆转了PDL1介导的CAR T细胞瘤排斥的损害,并显著减少了T细胞增殖.
结论:
- 截断的SHP2变体可以作为主导负抑制剂,可能克服癌症诱导的T细胞抑制.
- 在工程T细胞中调节SHP1和SHP2活性可能会提高癌症免疫治疗的疗效.
