一次点击基于化学的人工金属核酶
Alex Gibney1, Raphael E F de Paiva1, Vandana Singh2,3
1SSPC, the, Science Foundation Ireland Research Centre for Pharmaceuticals, School of Chemical Sciences, Dublin City University, Glasnevin, Dublin 9, Dublin, Ireland.
Angewandte Chemie (International ed. in English)
|June 20, 2023
概括
人工金属核酶 (AMN) 显示出作为破坏DNA的药物具有前景. 一种新型的配体,TC-Thio,形成铜复合体,有效地结合和分裂DNA,与temozolomide相似.
科学领域:
- 生物有机化学 生物有机化学
- 药用化学 医学化学
- DNA损伤和修复的过程
背景情况:
- 人工金属核酶 (AMN) 作为潜在的DNA破坏性治疗剂正在被研究.
- 铜催化亚酸循环添加 (CuAAC) 反应为构建复杂的分子支架提供了一条通用的途径.
- 开发有针对性的DNA结合和分裂剂对于推进癌症化疗至关重要.
研究的目的:
- 设计和合成一种新型的C3对称连接体,TC-Thio,用于制造结合铜的人造金属核酶.
- 为了研究由此产生的铜复合物的DNA结合和裂变活动.
- 为了阐明DNA损伤和修复识别的机制.
主要方法:
- 使用CuAAC反应在tris ((azidomethyl) mesitylene和ethinyl-thiophene之间合成TC-Thio连接体.
- 使用X射线晶体学,质谱学和DFT计算对联体及其铜复合物的表征.
- 对DNA结合和分裂活动的评估,涉及超氧化物和过氧化物的机制研究,以及对外围血液单核细胞的单分子成像.
主要成果:
- 这种TC-Thio配体成功形成了多核Cu (II) 和Cu (I) 复合体.
- Cu(II) -TC-Thio表现出强大的DNA结合和分裂活性,针对小沟.
- 由Cu(II) -TC-Thio诱导的DNA损伤与temozolomide可比,并通过基切除修复 (BER) 酶被识别.
结论:
- 1,2,3-triazole链接器有效地构建强大的Cu结合AMN支架.
- Cu(II) -TC-Thio代表了一种具有治疗潜力的有前途的新型DNA破坏剂.
- 了解DNA损伤和修复途径为开发新型癌症疗法提供了洞察力.
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