分子测试模拟器解开预测器 黑客入侵目标定向的分子生成

科学领域:

• 计算化学和化学信息学
• 机器学习在药物发现中的作用
• 生物信息学和计算生物学

背景情况:

• 生成模型在药物发现中被广泛使用,通常与ADME/QSAR模型集成,以优化属性.
• 一个重大挑战是产生虚假阳性,在测试时预测的活性分子是不活跃的,这是由于预测模型"黑客"造成的.
• 现有的用于评估生成分子的in silico预言通常过于简单,仅限于单一目标,无法捕捉复杂的生物现实.

研究的目的:

• 引入一种新的模拟器,用于使用神经网络 (NN) 进行多目标测试,作为更现实的in silico oracle.
• 用生成模型和开发的Oracle复制一个优化 (LO) 场景.
• 调查和提出方法,以减轻基于生成模型的药物发现管道中的"黑客"问题.

主要方法:

• 开发了一个基于神经网络的模拟器,用于多目标测试,为分子性质提供连续的实值输出.
• 在初始数据集上训练有素的预测模型,以预测分子的预言值.
• 利用开源的GuacaMol包生成优化的分子,与预测模型相结合,并使用基于NN的Oracle对它们进行评估.

主要成果:

• 即使使用了高预测性模型性能指标,最终选择的化合物在基于NN的Oracle评估时也含有众多虚假阳性.
• 在单一和双目标优化场景中观察到"黑客"现象.
• 提出并评估了几种策略,以解决和减轻生成模型优化中的"黑客"问题.

结论:

• 拟议的基于NN的多目标测试模拟器提供了比较简单的Oracle产生的分子更强大的评估.
• 预测模型的"黑客攻击"仍然是产生性药物发现的关键挑战,即使使用先进的模拟工具.
• 对缓解策略的进一步研究对于药物发现中生成模型的可靠应用至关重要.