针对KEAP1的PROTAC的开发及其抗氧化性质:在体外和体内
Se Yong Park1, Raju Gurung2, Jung Ho Hwang2
1College of Veterinary Medicine, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
Redox biology
|June 22, 2023
概括
一种新型的PROTAC分子SD2267有效降解KEAP1,激活NRF2以对抗氧化应激和肝损伤. 这种有针对性的方法对治疗与活性氧物种相关的疾病充满希望.
科学领域:
- 生物化学和分子生物学
- 药理学和毒理学 药理学和毒理学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 活性氧物种 (ROS) 的氧化应激导致许多人类疾病.
- 核因子红色素2相关因子2 (NRF2) 保护氧化应激,但受到凯尔赫类ECH相关蛋白1 (KEAP1) 的负面调节.
- 抑制KEAP1激活NRF2是氧化压力相关疾病的治疗策略.
研究的目的:
- 开发和表征一种基于cereblon (CRBN) 的蛋白解向化体 (PROTAC),向KEAP1进行降解.
- 评估名为SD2267的PROTAC在激活NRF2和减轻氧化应激的疗效.
- 研究由SD2267.7.引起的KEAP1降解的机制.
主要方法:
- 基于CRBN的PROTAC (SD2267) 的合成,旨在诱导KEAP1的降解.
- 在体外实验中评估SD2267与KEAP1的结合,CRBN的招募以及使用MG132等抑制剂诱导KEAP1的蛋白质体降解.
- 在体外评估NRF2核转位,基因表达和肝细胞中的ROS衰减. 在活体研究中,小鼠模型中的乙氨基诱导的肝损伤.
主要成果:
- SD2267成功地结合了KEAP1,招募了CRBN,并通过蛋白质组诱导了KEAP1的降解.
- 由SD2267降解KEAP1导致NRF2核转位和NRF2目标基因的激活.
- 在小鼠模型中,SD2267治疗减弱了乙氨基诱导的ROS在肝细胞中的积累,并减少了肝损伤.
结论:
- SD2267是一种有效的KEAP1向的PROTAC,通过蛋白质体降解激活NRF2.
- 该化合物显示出与氧化应激相关的肝脏疾病的治疗潜力.
- SD2267代表了一种有前途的治疗策略,用于管理与氧化压力相关的病理.
