在口服后,在人体血中识别GDC-0810的离散滴糖化物
Chenghong Zhang1, Dian Su2, Edna F Choo2
1Department of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Genentech Inc., South San Francisco, California (E.F.C., S.B., J.D.J., J.W., J.R.K., S.C.K., D.Z.); Pfizer, South San Francisco, California (C.Z.); Bicycle Therapeutics, Cambridge, Massachusetts (D.S.); Innovative Research BU, Yifan Pharmaceutical, Hangzhou, China (L.L.); and Abbvie Biotherapeutics Inc., South San Francisco, California (Q.H.) Chenghong.Zhang@pfizer.com Zhang.Donglu@gene.com.
一种新的乳腺癌药物GDC-0810的双糖化代谢物 (M2) 在人类身上被发现,但在老鼠身上没有. 它的复杂形成涉及和N-葡萄糖化通路,这对预测构成了挑战.
科学领域:
- 药理学和药物新陈代谢
- 瘤学 治疗学 治疗学
- 生物化学 生化学
背景情况:
- GDC-0810是一种有前途的小分子治疗剂,用于乳腺癌治疗.
- 在早期临床研究中对代谢物进行分析对于了解药物处置和安全至关重要.
- 特定物种的代谢途径可能会影响药物的疗效和毒性评估.
研究的目的:
- 在人体血中发现的GDC-0810独特的二糖化物代谢物M2的特征.
- 阐明参与M2形成的代谢途径和酶.
- 研究GDC-0810新陈代谢中的物种差异,特别是大鼠中M2的缺失.
主要方法:
- 在体外研究中使用放射性标记的GDC-0810,合成代谢物M6和M4.
- 用肝脏显微体,肠道显微体和来自各种物种的肝细胞进行化.
- 使用了复合的UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 酶 (UGT1A8/7/1 和 UGT1A4).
主要成果:
- 代谢物M2,一个离散的二甲糖化物,是人类 (20.7%) 的显著循环代谢物,但在老鼠中没有.
- 从乙烯基葡萄糖化M6中形成M2比N-葡萄糖化M4更有效.
- 乙糖化主要由UGT1A8/7/1 (肠道) 介导,而N-糖化则由UGT1A4 (肝脏) 介导.
结论:
- 在人类中,GDC-0810经历复杂的二糖化,涉及乙和N-糖化通路.
- 在老鼠中M2和M4的缺失是由于动物中UGT1A4的表达低或不存在.
- 独特的人类特异性代谢物M2对药物代谢的体外到体外抽取提出了挑战.
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