增强CAR T细胞疗法使用基于Fab的构成性异体质细胞因子受体

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学
• 生物技术是生物技术.

背景情况:

• 采用T细胞疗法需要强大的免疫细胞移植和瘤清除的生存.
• 细胞因子对T细胞调节至关重要,但目前的工程受体缺乏自然的异构体配对.
• 现有的技术难以复制自然细胞因子受体信号通路.

研究的目的:

• 设计一种新型的细胞因子受体模块,可以构成性地重建自然受体异构体配对.
• 评估这种工程模块在增强采用T细胞疗法的有效性,特别是CAR T细胞功能.
• 确定最佳的细胞因子信号,以改善CAR T细胞扩张,移植和抗瘤功效.

主要方法:

• 开发一种使用IgG1抗体衍生的二分化域的工程化细胞因子受体 (dFab_CCR).
• 评估dFab_CCR-IL2信号通过比较转录基因特征与本源IL2受体激活.
• 在体内和体外查18个dFab_CCRs与GD2特定的仿制抗原受体 (CAR) 共表达.

主要成果:

• dFab_CCR成功模仿了原生细胞因子受体异体化和信号,激活了四个细胞因子受体家族.
• 转录基因分析证实了dFab_CCR-IL2信号镜像原生IL2受体激活.
• 同时表达GMCSF或IL18dFab_CCRs与CARs显著改善了CAR T细胞扩张,移植和疗效.

结论:

• 基于抗体的基因组分化域 (dFab_CCRs) 能够有效地重复细胞因子受体异构化信号.
• 这项技术为增强采用T细胞疗法和其他基于免疫细胞的治疗提供了一个多功能平台.
• 特定的dFab_CCRs (GMCSF,IL18) 被确定为改善CAR T细胞治疗结果的最佳.