发现一种高强度的NPAS3异构体抑制剂,这种抑制剂是通过共价修改ARNT而发现的
Peizhuo Li1, Yucheng Tian2, Qinghong Shang3
1School of Chinese Materia Medica, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China; State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, 555 Zuchongzhi Road, Shanghai 201203, China.
Bioorganic chemistry
|June 23, 2023
概括
研究人员发现了一种新型化合物,通过向其合作伙伴蛋白ARNT,阻止神经PAS域蛋白3 (NPAS3) 功能. 这一发现为研究神经元发育和疾病中的NPAS3提供了一个新的化学探针.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 分子生物学分子生物学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 神经元PAS域蛋白3 (NPAS3) 是一个关键的转录因子,参与神经元发育,再生和相关疾病.
- 作为bHLH-PAS蛋白家族的一员,NPAS3调节下游基因表达.
- 此前没有报告过针对NPAS3的特定化合物.
研究的目的:
- 发现和开发调节NPAS3转录活性的小分子.
- 确定用于调查NPAS3介导生物过程的化学探针.
- 探索向NPAS3-ARNT相互作用的共价修饰策略.
主要方法:
- 高通量选以识别被击中化合物.
- 结构-活动关系研究,以优化领先优化.
- 生物化学测试以确定化合物功效 (EC50).
- 细胞测试以评估目标参与和功能影响.
主要成果:
- 确定了一种成功的化合物BI-78D3,可以抑制NPAS3-ARNT异构体的形成.
- 优化产生了复合物6,这是一个强大的抑制剂,EC50为282 ± 61nM.
- 化合物6使用5 - 二二硫弹头在Cys336.6处共结合ARNT.
- 化合物6有效降低细胞中的NPAS3转录活性.
结论:
- 5 - 尼托醇 - 2 - 硫二烯部分作为一个有效的氨酸向的共价核弹头.
- 开发了一种策略,通过对ARNT的共价修饰来阻止NPAS3-ARNT异构化.
- 化合物6代表了一种有前途的化学探针,用于探索神经生物学和疾病状态中的NPAS3功能.
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