APP-BACE1相互作用和细胞内定位调节iPSC衍生的皮层神经元中的Aβ产生

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 阿尔茨海默病 (AD) 在病理上是由粉样β (Aβ) 斑块定义的.
• 由β-和γ-分泌酶处理的粉样蛋白前体蛋白 (APP) 是Aβ生成和AD研究的核心.
• 对APP处理的APP-secretase物理相互作用的确切影响仍然不完全理解.

研究的目的:

• 调查APP处理和APP与β-和γ-分泌酶的亚细胞接近之间的关系.
• 为了比较低Aβ分泌神经产生细胞 (NPC) 中的Aβ产生和APP分泌酶相互作用,与来自人类诱导多能干细胞 (iPSC) 的高Aβ分泌成熟神经元进行比较.

主要方法:

• 利用基因相同的人类iPSC衍生的NPC和成熟神经元作为低Aβ和高Aβ生产的模型.
• APP,分泌酶 (BACE1,PSEN1) 和加工产品 (sAPPβ,CTF) 的量化水平.
• 评估了APP物种与内溶性细胞内分泌酶的局部化.

主要成果:

• 成熟神经元在早期内体中与BACE1增加了全长APP (flAPP) 的同位化,与sAPPβ水平升高相关.
• 与NPC相比,神经元与PSEN1显示出APP C-终端片段 (CTF) 与NPC相比更大的局部化.
• 在NPC中,与BACE1的APP-CTF相互作用比flAPP/BACE1的相互作用更为突出,这表明潜在的产品-酶抑制.

结论:

• APP及其裂变产品与分泌酶的相互作用正负调节Aβ的产生.
• APP物种与分泌酶的物理近距离和局部化是amyloidogenic处理的关键决定因素.
• 针对APP-分泌酶相互作用,而不是直接分泌酶,由于酶的无处不在作用,为阿尔茨海默病提供了一个有前途的新疗法途径.