不选择性地将G-四重复-向性干体插入到通过单分子伸展量化的双链DNA中
Tianyu Liu1, Yuanyan Wu2, Linyan Qin1
1Hubei Key Laboratory of Natural Medicinal Chemistry and Resource Evaluation, School of Pharmacy, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China.
The journal of physical chemistry. B
|June 26, 2023
概括
缺乏关于G-四重复 (G4) 连接体对双链DNA (dsDNA) 的间歇性的定量数据. 这项研究量化了八个G4配体的结合数,揭示了药物选择性必不可少的多种间亲和关系.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- G-四重复 (G4) 向联体通常具有平面异芳香基组,用于将其插入双链DNA (dsDNA) 中.
- 关于 G4 配方体进入 dsDNA 的结合数 (γ) 的定量数据对于理解配方体选择性至关重要,但仍然很少.
研究的目的:
- 量化评估八个常见的G4配体在dsDNA中的互能力,包括解离常数 (Kd) 和结合数 (γ).
- 通过计算方法,将G4配体的间歇性行为与已知的dsDNA间歇器 (乙化) 进行比较,并阐明结合机制.
主要方法:
- 利用基于dsDNA延长的单分子拉伸试验来测量连体-dsDNA相互作用.
- 采用分子对接和分子动力学模拟来计算结合能量和 π-π 堆叠概率.
- 分析了八种常用的G4配体,包括CX-5461,BRACO-19,RHPS4,TrisQ,Phen-DC3,PDS,360A和NMM.
主要成果:
- 五个配体 (CX-5461,BRACO-19,RHPS4,TrisQ,Phen-DC3) 显示出积极的插入到dDNA (Kd = 0.52.1 μM,γ > 0.2 配体/bp),与乙基化物相比较.
- 两种素 (PDS,360A) 呈现中度间隔 (Kd = 22.548.7 μM,γ < 0.01 连接物/bp 在1 μM连接物度).
- 氨酸NMM甚至在高度 (200微米) 中也没有显著的介质性结合.
结论:
- 在G4配体的dsDNA间亲和度中存在显著的变异,影响其潜在的选择性.
- 该研究为合理设计和选择用于治疗应用的G4配体提供了必要的定量数据.
- 计算模拟支持实验发现,提供了对G4配体-dsDNA相互作用的分子基础的见解.
