含有4-利thiazoles和d-葡萄糖部分的尿素衍生物:设计,合成,抗菌活性评估,以及分子对接/动力学模拟

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 有机合成 有机合成
• 计算化学计算化学

背景情况:

• 尿素衍生物和 thiazole 环是已知的抗菌剂的支架.
• 黄金葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) 由于抗生素耐药性增加而构成重大威胁.
• 针对像DNA旋转酶这样的必不可少的细菌酶是开发新抗生素的关键策略.

研究的目的:

• 合成新型的葡萄糖结合尿酸,其中包含1,3-亚醇部分.
• 评估合成化合物的抗菌和抗真菌活性.
• 调查有前途的化合物对关键黄金葡萄球菌酶的抑制潜力,并阐明它们的结合机制.

主要方法:

• 通过2-amino-4-phenyl-1,3-thiazoles与葡萄皮拉诺西尔异酸盐的反应合成替代的葡萄糖结合尿酸.
• 确定抗菌和抗真菌活性的最小抑制度 (MIC).
• 酶抑制测定针对DNA回旋酶,DNA拓聚酶IV和二叶酸减少酶.
• 计算研究包括诱导适合对接,MM-GBSA和分子动力学模拟.

主要成果:

• 一些合成的化合物,特别是4c,4g和4h,表现出显著的抗菌和抗真菌活性,MIC值在0.78-3.125μg/mL之间.
• 化合物4h显示出对黄金球菌酶的强烈抑制,DNA旋转酶的IC50值为1.25±0.12μM,DNA拓酶IV的IC50值为67.28±1.21μM,二叶酸减少酶的IC50值为0.13±0.05μM.
• 计算分析揭示了化合物4h与S. aureusDNA回旋酶 (2XCS) 的活性位点的有利结合相互作用,包括键和疏水性相互作用,进一步得到了分子动力学模拟的支持.

结论:

• 合成的葡萄糖结合尿酸代表了一类有前途的抗微生物药物.
• 化合物4h显示出作为一种化合物的显著潜力,用于开发针对金黄色葡萄球菌感染的新疗法.
• 综合实验和计算方法为这些新型抑制剂的结构-活性关系和结合机制提供了宝贵的见解.