发现了使用FK866作为弹头的强大NAMPT准PROTAC

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 分子生物学分子生物学
• 癌症研究 癌症研究

背景情况:

• 尼古丁胺胺酸基转移酶 (NAMPT) 对于NAD+代谢至关重要,并与癌症的发展有关.
• 在癌症治疗中,蛋白质分解向嵌合体 (PROTACs) 提供了向蛋白质降解的策略.

研究的目的:

• 为癌症治疗设计和评估新的针对NAMPT的PROTAC.
• 调查使用FK866作为弹头的VHL招募PROTACs的有效性和选择性.

主要方法:

• 使用 NAMPT 抑制剂 FK866.6 的 VHL 招募 PROTAC 的设计.
• 以VHL和蛋白酶体依赖的方式评估由PROTACs降解NAMPT.
• 在正常细胞中抑制癌细胞增殖和细胞毒性的评估.

主要成果:

• 化合物C5表现出强大的NAMPT降解,DC50为31.7nM.
• 化合物C5有效抑制了A2780癌细胞的扩散 (IC50 = 30.6 nM).
• 与母抑制剂FK866.6相比,C5化合物表现出降低的一般细胞毒性.

结论:

• 招募VHL的PROTAC在降解NAMPT和抑制癌细胞生长方面是有效的.
• 化合物C5代表了一个有前途的NAMPT向治疗候选者,具有更好的选择性.
• 通过PROTACs的向蛋白质降解为开发降低NAD+的癌症药物提供了可行的策略.