合成和抗癌活动的A环修饰的衍生物Dihydrobetulin
Irina Tolmacheva1, Yulia Beloglazova1, Mikhail Nazarov1
1Perm Federal Scientific Centre, Institute of Technical Chemistry UB RAS, Academician Korolev St. 3, 614013 Perm, Russia.
一种新的甲基衍生物 (MK) 显示出强大的抗癌活性对抗多药耐药细胞. 尽管最初的预测,MK不抑制P-葡萄糖蛋白,但诱导癌细胞通过线粒体通路死亡.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 癌症中的多药性耐药性 (MDR) 是一个主要的临床挑战,通常由像P-glycoprotein (P-gp) 这样的ATP结合的磁带排泄载体介导.
- 开发能够克服MDR的新型抗癌药物对于改善患者的治疗结果至关重要.
研究的目的:
- 合成和评估新型3,4-二氧化卢潘三聚胺的抗癌活性,特别是针对MDR癌细胞.
- 调查最强效衍生物甲基31 (MK) 的作用机制,重点关注其与P-gp的相互作用及其细胞毒性作用.
主要方法:
- 从二甲素中合成半合成三烯酸的合成.
- 对各种人类癌细胞系进行细胞毒性测试 (MT-测试),包括P-gp过度表达的细胞.
- 在p-gp抑制的分析,在体外罗达胺123排泄试验,以及与维拉帕米尔的组合研究.
- 亡试验 (Annexin V-FITC),细胞循环分析,线粒体功能评估,以及用于卡斯帕酶激活的西区涂抹.
主要成果:
- 甲基31 (MK) 对9个人类癌细胞系表现出显著的细胞毒性 (0.7-16.6μM),包括P-gp过度表达的HBL-100/Dox亚克隆.
- 在和体外研究表明,MK既不是P-gp抑制剂,也不是基质.
- 通过ROS介导的线粒体通路激活,MK诱导了HBL-100/Dox细胞的亡,由细胞循环停止,线粒体功能障碍,细胞染色体c释放和caspase-9/-3激活证明.
结论:
- 新型三基衍生物MK对MDR癌细胞表现出强大的抗癌活性.
- MK的细胞毒性是由通过线粒体途径诱导亡的介导,独立于P-gp抑制.
- 甲基是一种有前途的化合物,可用于开发针对多抗药性癌症的新疗法.
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