影响平衡的基因营养相互作用增加了暴露于多卢特格拉维尔的小鼠神经管缺陷的风险

科学领域:

• 生殖健康 生殖健康
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 发育生物学 发展生物学

背景情况:

• 含有杜洛特格拉维尔 (DTG) 的抗逆转录病毒疗法 (ART) 与神经管缺陷 (NTD) 的风险增加有关.
• 多卢特格拉维尔 (DTG) 结合 (Mg2+) 离子,可能影响Mg2+恒温.
• 慢性潜伏性低磁性血症在全球普遍存在,特别是在生育年龄的妇女中,Mg2+对胚胎发育至关重要.

研究的目的:

• 调查DTG疗法可以耗尽血Mg2+并增加NTD风险的假设,特别是在先前存在低磁性血症的个体中.
• 在小鼠模型中评估遗传变异和食Mg2+不足对DTG相关的NTD风险的影响.

主要方法:

• 选择了具有不同基底血Mg2+水平的小鼠菌株,并将它们置于具有不同Mg2+度的饮食中.
• 从怀孕开始给孕小鼠注射DTG或载体,并在怀孕日检查NTD的胚胎9.5.
• 测量了血和尿液中的Mg2+水平,以及用于药理动力学分析的血DTG度.

主要成果:

• 低磁血症,无论是由于遗传因素还是怀孕前饮食中Mg2+摄入量不足,都显著增加了DTG暴露的小鼠中NTD的风险.
• LM/Bc小鼠菌株,表现出与人类FAM111A相关的低磁性血症相似的表型,对DTG诱导的NTDs表现出最高的敏感性.
• 鉴定了Fam111a中9个预测有害的误解变异,这些变异是LM/Bc菌株独有的,可能会导致Mg2+浪费.

结论:

• 先前存在的低磁性血症加剧了与DTG治疗的小鼠中NTD的风险.
• 监测血Mg2+水平并解决DTG含有ART治疗方案的患者的缺陷可能会减轻NTD风险.
• 对影响Mg2+平衡的危险因素进行进一步的研究是全面的患者管理的必要条件.