合成一种复杂且高效的PCSK9抑制剂
Jeffrey T Kuethe1, Joshua Lee1, David Thaisrivongs1
1Department of Process Research and Development, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey 07065, United States.
Organic letters
|June 29, 2023
概括
一种新的合成方法使得一个强大的proprotein转化酶亚素类/kexin类型9 (PCSK9) 抑制剂能够在克尺度上产生. 这种复杂的分子是使用模块化方法和点击化学组装的,以实现高效的构建.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 有机合成 有机合成
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 蛋白转化酶亚素类/素9型 (PCSK9) 是胆固醇代谢的关键调节者.
- PCSK9的抑制剂对于管理高胆固醇血症至关重要.
- 复杂的PCSK9抑制剂的高效合成对于治疗的发展至关重要.
研究的目的:
- 为复杂的PCSK9抑制剂开发可扩展的基于溶液的合成.
- 构建一种具有潜在治疗应用的高强度PCSK9抑制剂 (化合物1).
主要方法:
- 模块化合成策略涉及北部 (2),东部 (3),南部 (4) 和西部 (5) 片段.
- 对于宏观循环前体的形成,分子内亚酸基因点击反应 (19).
- 麦克罗拉克塔化和随后与聚乙烯糖醇侧链 (6) 的合.
主要成果:
- 成功合成复杂的PCSK9抑制剂 1.
- 展示了分子碎片的逐步组装,导致最终的化合物.
- 通过点击化学和宏观活性化进行高效的宏环化.
结论:
- 提出的合成途径为大规模生产强效PCSK9抑制剂提供了一种可行的方法.
- 这种方法有助于开发用于胆固醇管理的新疗法.
- 模块化策略和点击化学集成为合成相关化合物提供了多功能性.


