在LAM病变发生过程中准纤维细胞-内皮细胞相互作用:3D球体和空间转录基因洞察力用于治疗创新
Sinem Koc-Gunel1,2,3, Emily C Liu4, Lalit K Gautam4
1Hastings Center for Pulmonary Research, Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, Department of Medicine, University of Southern California; Los Angeles, CA, USA.
bioRxiv : the preprint server for biology
|July 3, 2023
概括
这项研究表明,与LAM相关的纤维细胞和淋巴内皮细胞之间的相互作用驱动了淋巴血管菌病 (LAM) 的肺病进展. 针对VEGF-A和bFGF的多基因酶抑制对LAM治疗有希望.
科学领域:
- 肺部医学 肺部医学
- 细胞生物学 细胞生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 淋巴结核病 (Lymphangioleiomyomatosis,简称LAM) 是一种罕见的,进展性肺部疾病,其病因不明.
- LAM涉及细胞的异常生长,包括LAM相关纤维细胞 (LAMF) 和淋巴内皮细胞 (LEC),它们相互作用促进疾病的进展.
研究的目的:
- 调查LAM病变发生过程中的LAMF-LEC相互作用背后的分子机制.
- 为了确定潜在的治疗目标和策略来治疗LAM.
主要方法:
- 对LAM肺组织进行空间转录分析,以确定关键信号通路.
- 激酶阵列分析以量化LAMF中的激酶表达.
- 使用初级LAMF和LEC评估入侵的3D共同培养球形模型.
- 用多酶抑制剂 (sorafenib,Rapamycin) 治疗共同培养模型,并评估VEGF-A和bFGF水平.
主要成果:
- 空间转录组学确定了一个基因集群,富含酶信号通路,与LAM组织中的LEC标记物共同表达.
- 与非LAM纤维细胞对照相比,LAMF-LEC共同培养表现出更多的入侵.
- 在LAMF中检测到PDGFR和FGFR的升高水平.
- 作为一种多酶抑制剂的sorafenib显著减少了LAM细胞和LAMF细胞的入侵并抑制了VEGF-A分泌,其性能优于Rapamycin.
- 确定TSC2-无AML细胞是关键的VEGF-A分泌体.
结论:
- LAMF-LEC相互作用是LAM进展的关键驱动因素.
- 在LAM中,VEGF-A和bFGF被确定为重要的治疗点.
- 多基因酶抑制,特别是使用索拉芬尼布等药物,代表了对淋巴管状菌病的有前途的治疗策略.
