抗补5抗体改善了大鼠肝移植后的抗体中介排斥
Tetsuya Tajima1, Koichiro Hata1, Jiro Kusakabe1
1Division of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery and Transplantation, Department of Surgery, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan.
Frontiers in immunology
|July 3, 2023
概括
肝移植 (LT) 后的抗体中介排斥 (AMR) 很难治疗. 一种新的大鼠模型表明,抗补剂C5抗体有效降低了AMR,并改善了长期的结果.
科学领域:
- 移植免疫学 移植免疫学
- 补充系统生物学
- 移植拒绝机制 移植拒绝机制
背景情况:
- 抗体中介排斥 (AMR) 在肝移植 (LT) 中构成重大挑战,特别是在捐赠者特异性抗体 (DSA) 阳性或ABO不兼容的情况下.
- 目前的移植前无敏化方案,包括Rituximab,不能完全预防AMR,强调需要有效的移植后疗法.
- 缺乏强大的动物模型阻碍了对LT-AMR的新型干预措施的开发和验证.
研究的目的:
- 开发和验证与肝移植相关的AMR的老鼠模型.
- 在这个新型LT-AMR模型中评估抗补充C5抗体 (Anti-C5) 的治疗疗效.
- 调查LT-AMR背后的分子机制和抗C5治疗的影响.
主要方法:
- 开发一种老鼠LT-AMR模型,通过在正体LT之前预先使易斯 (LEW) 老鼠与Dark Agouti (DA) 皮肤移植产生敏感性.
- 在移植后的0日和3日给敏感受体服用塔克罗利斯来抑制细胞排斥和抗C5治疗.
- 通过抗体标位,C4d沉积,肝功能测试 (ALT,ALP,TBA,T-Bil),凝血参数和组织病理学来评估AMR.
- 用RNA测序来分析LT-AMR中的基因表达变化以及Anti-C5.5的影响.
主要成果:
- 开发的老鼠模型表现出LT-AMR的关键特征,包括增加的抗DA抗体标位,C4d沉积,肝功能障碍,血小板狭窄,凝血病和组织病理损伤.
- 抗C5治疗显著降低了抗DA IgG水平,改善了肝功能测试 (ALP,TBA,T-Bil),并改善了他的病理损伤.
- RNA测序揭示了LT-AMR中补充级联相关基因的上调,而Anti-C5降低了Nfkb2,Ripk2,Birc3和Map3k1.3等关键炎症基因的下调.
- 两剂Anti-C5改善了胆道损伤和纤维化,导致治疗组的长期生存显著改善.
结论:
- 一种新的大鼠模型准确地复制了人类的LT-AMR,满足了班夫诊断标准.
- 抗C5抗体在缓解LT-AMR,改善移植功能和增强长期生存方面表现出显著的治疗疗效.
- 该研究确定了参与LT-AMR的特定补充通路基因,并强调了针对AMR治疗补充系统的潜力.
