对中枢神经系统综合征的脑透ATP竞争性mTOR抑制剂的鉴定

科学领域:

• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 神经科学是一个神经科学.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 结核性硬化综合体 (TSC) 涉及mTOR过活,导致发作.
• 目前的治疗方法,如Everolimus,对大脑的透能力有限.
• 开发中枢神经系统优化的mTOR抑制剂对于TSC和其他神经系统疾病至关重要.

研究的目的:

• 开发用于中枢神经系统的新型催化mTOR抑制剂.
• 与早期候选人相比,识别具有改善脑透性和降低基因毒性的化合物.
• 在mTOR过活性的临床前模型中评估新抑制剂的疗效和安全性.

主要方法:

• 一个初始的mTOR抑制剂 (化合物1) 的结构-活性关系 (SAR) 优化.
• 优化化合物的体外基因毒性评估.
• 在基于神经元细胞的模型中对mTOR过活性的评估.
• 在TSC (Tsc1基因淘汰) 的小鼠模型中评估疗效.
• 在更高物种和非人类灵长类动物中进行的药理动力学和毒理学研究.

主要成果:

• 已识别的化合物9和11,没有体外基因毒性风险.
• 化合物9和11在神经元模型中纠正了异常mTOR活性.
• 这两种化合物都改善了Tsc1淘汰赛小鼠模型中的生存率.
• 化合物9在较高物种中呈现出有限的口服暴露.
• 化合物11在Cynomolgus macaques中显示出剂量限制性毒性.

结论:

• 化合物9和11是研究中枢神经系统疾病模型中的mTOR过活性的有价值工具.
• 尽管在临床前模型中有效,但口服暴露和毒性方面的挑战需要进一步研究临床转化.
• 需要进一步优化,以开发安全有效的中枢神经系统透的mTOR抑制剂用于神经系统疾病.