通过HDAC抑制,准清细胞肉瘤瘤驱动器融合基因EWSR1::ATF1
Hirokazu Mae1, Hidetatsu Outani1, Yoshinori Imura1
1Department of Orthopedic Surgery, Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan.
Cancer research communications
|July 5, 2023
概括
清细胞肉瘤 (CCS) 是一种罕见的癌症,由EWSR1::ATF1融合基因驱动. 这项研究发现,利诺斯塔特是一种基因素脱乙酶抑制剂,通过减少BRD4和SOX10来抑制EWSR1::ATF1,为CCS提供了一个新的治疗策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
背景情况:
- 清细胞肉瘤 (CCS) 是一种具有侵略性的恶性瘤,其特征是EWSR1::ATF1融合瘤基因.
- 目前对CCS的治疗方法是无效的,这凸显了对新型治疗策略的需求.
研究的目的:
- 研究表观遗传修饰剂对CCS的抗增殖作用.
- 为了阐明EWSR1::ATF1抑制的分子机制.
- 确定CCS.的潜在治疗点.
主要方法:
- 高通量药物查以确定潜在的治疗剂.
- 使用测序 (ATAC-seq) 测定转化酶可访问的染色质,使用核酶 (CURT) 测试测定目标下的裂变和释放,以评估染色质结构.
- 西式涂抹和定量PCR (qPCR) 用于分析蛋白质和基因表达水平.
- 动机分析以确定监管转录因素.
主要成果:
- 作为基因素脱乙酶抑制剂的沃里诺斯塔特,通过降低EWSR1::ATF1表达,在CCS中表现出抗增殖作用.
- 伏利诺斯塔特治疗导致EBSR1::ATF1促进体中的BRD4水平降低,并抑制转录因子SOX10.
- BRD4 抑制剂 JQ1 也降低了 EWSR1::ATF1 的表达.
- 与伏利诺斯塔特和JQ1的联合治疗显示出协同作用的抗增殖作用和增强的EWSR1::ATF1抑制.
结论:
- 伏利诺斯塔特通过涉及BRD4和SOX10的表观遗传修饰来抑制EWSR1::ATF1瘤基因表达.
- SOX10 作为一个关键的转录因子,调节 EWSR1::ATF1 在CCS中的表达.
- 伏利诺斯塔特和JQ1的组合疗法为CCS和其他融合基因驱动的瘤提供了有前途的治疗方法.
