通过代PBPK模型开发和改进,解开阿比拉的吸收和处置动力学的复杂性
Eleanor Jing Yi Cheong1, Sheng Yuan Chin1, Zheng Wei Ng1
1Department of Pharmacy, Faculty of Science, National University of Singapore, 18 Science Drive 4, Singapore, 117543, Singapore.
一个新的基于生理学的药理动力学 (PBPK) 模型对阿比拉酸 (AA) 准确预测药物度. 这种abiraterone PBPK模型有助于通过了解药物变异性来优化前列腺癌治疗.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药理动力学 药理动力学
- 药物开发 药物开发
背景情况:
- 阿比拉酸 (AA) 是阿比拉的一种前药物,它是一种用于治疗前列腺癌的CYP17A1抑制剂.
- 阿比拉的药理动力学 (PK) 概况受到显著的变化,需要优化剂量.
- 了解abiraterone的PK对于平衡前列腺癌患者的治疗疗效和潜在毒性至关重要.
研究的目的:
- 开发一种以生理学为基础的药理动力学 (PBPK) 模型,用于使用中出方法的阿比拉.
- 为了前性地研究临床相关的情景和影响阿比拉暴露的个人间变异性.
- 为了优化abiraterone剂量,以改善前列腺癌的治疗结果.
主要方法:
- 使用体外数据 (可溶性,生物相关测量) 进行机械吸收模拟,以表征AA水解和阿比拉超和.
- 在人类肝脏亚细胞系统中,通过CYP3A4介导的N-氧化和SULT2A1催化硫化对abiraterone代谢的量化.
- 通过评估转染细胞中有机阴离子运输聚 (OATP) 介导的阿比拉特龙吸收率,精细化了PBPK模型,含有和不含有白蛋白.
主要成果:
- 开发的PBPK模型准确地预测了AA和阿比拉的度-时间概况.
- 阿比拉被确定为肝脏OATP1B3的基质,对其未结合的代谢内在清除的回归至关重要.
- 该模型成功地预测了单剂和多剂量的阿比拉的PK,并结合了输送效应和蛋白质结合转移.
结论:
- 阿比拉 PBPK 模型的系统开发使得对影响全身暴露的变量进行前性询问成为可能.
- 这种PBPK模型是理解和预测不同患者群体中的阿比拉药理学的一个有价值的工具.
- 这些发现支持基于个体PK配置文件的前列腺癌治疗中个性化剂量策略的潜力.
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