基于结构的虚拟查和发现针对Mycobacterium结核病FabD蛋白的新型抑制剂
Sadhana Sundararajan1, Keerthana Karunakaran1, Rajiniraja Muniyan1
1School of Biosciences and Technology, Vellore Institute of Technology, Vellore, Tamil Nadu, India.
Journal of biomolecular structure & dynamics
|July 10, 2023
概括
这项研究确定了针对Mycobacterium tuberculosis (Mtb) 中的Malonyl-CoA Acyl载体蛋白转化酶 (FabD) 的新型候选药物. 这些化合物通过抑制必需脂肪酸合成,显示出开发新结核病治疗的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 结核菌 (Mtb) 由于其强大的细胞壁和复杂的遗传系统,表现出耐药性.
- 对于Mtb细胞壁至关重要的酸和保存的脂肪酸合成途径蛋白质是有吸引力的治疗点.
- 马洛尼尔-CoA酸载体蛋白转化酶 (FabD) 是Mtb脂肪酸合成途径 (FAS-I和FAS-II) 中的一个关键酶.
研究的目的:
- 通过在体中发现药物来识别Mtb FabD酶的新型抑制剂.
- 分析潜在的命中化合物的结合相互作用和药物相似性.
- 通过分子动态模拟来评估已识别的化合物的稳定性和有效性.
主要方法:
- 基于结构的药物发现使用开源NPASS化合物库.
- 在体目标捕捞和详尽的分子对接,以评估结合能量和关键残留物相互作用.
- 对排名最高的热门化合物进行了分子动力学模拟 (NPC475074,NPC260631,NPC313985).
主要成果:
- 鉴定出三种受影响的化合物 (NPC475074,NPC260631,NPC313985) 具有显著的结合能 (分别为-14.45,-13.29,-12.37 kcal/mol).
- 化合物NPC313985 (Hit 3) 在分子动态模拟中显示出与Mtb FabD蛋白最稳定的相互作用.
- 详细分析了新型化合物 (热点1,热点3) 和一种已知化合物 (热点2) 与Mtb FabD之间的相互作用.
结论:
- 新型化合物,特别是NPC313985,显示出作为Mtb FabD.的潜在抑制剂的潜力.
- 这些已识别的化合物需要对突变的FabD蛋白和体外测试进行进一步的研究.
- 这项研究为开发针对脂肪酸生物合成的新型抗结核剂提供了基础.
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