模拟减少收缩性和硬性使用从女性贝克尔肌肉发育不良症携带者生成的iPSC衍生的心肌细胞
Satoshi Kameda1, Shuichiro Higo1,2, Mikio Shiba3
1Department of Cardiovascular Medicine, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita, Osaka, Japan.
JACC. Basic to translational science
|July 10, 2023
概括
在PLOD3中一个停止增益变体可能会导致贝克尔肌肉发育不良 (BMD) 携带者女性的晚期心力衰竭 (HF). 纠正这种变体改善了患者衍生细胞中的心脏性和原合成.
科学领域:
- 心血管研究研究心血管研究
- 遗传学和基因组学 遗传学和基因组学
- 干细胞生物学 干细胞生物学
背景情况:
- 贝克尔肌肉发育不良 (BMD) 是一种遗传性疾病,主要影响男性,但女性携带者可以经历心脏并发症.
- 一个女性BMD携带者的高级心力衰竭 (HF) 与潜在的第二次袭击遗传变异有关.
- 作为一个候选修改剂,研究了公素-氨酸,2-氧格卢塔酸5-二氧化酶3 (PLOD3) 基因.
研究的目的:
- 调查PLOD3变种作为第二次打击在贝克尔肌肉发育不良 (BMD) 携带者女性中晚期心力衰竭 (HF) 病变的作用.
- 使用患者衍生细胞阐明PLOD3变异对心脏功能的功能影响.
主要方法:
- 已确定的同位素诱导多能干细胞 (iPSCs) 表达野生类型的DMD,一种特定的DMD删除 (Δ45-48-DMD) 或 Δ45-48-DMD与纠正的PLOD3变异.
- 在从iPSC心肌细胞 (iPSC-CMs) 衍生出来的3维自我组织组织环 (SOTRs) 上利用微力测试.
- 在iPSC-CMs中评估了原蛋白合成.
主要成果:
- 对异构性PLOD3变体的纠正并没有恢复在Δ45-48-DMD SOTRs中减少的收缩力.
- 在 Δ45-48-DMD SOTRs 中,PLOD3 变异的纠正显著恢复了心脏硬度的降低.
- PLOD3变异正恢复了iPSC-CMs中的正常原蛋白合成.
结论:
- 一种PLOD3变体作为修饰剂,在贝克尔肌肉发育不良 (BMD) 的背景下影响心脏性和原合成.
- 这项研究揭示了女性BMD携带者中高级心力衰竭 (HF) 的潜在致病机制,其中包括PLOD3.
- 在对表现为心脏功能障碍的女性 BMD 携带者的遗传评估中,应考虑 PLOD3 变异.
