失去TDP-43的寡合化或RNA结合会引起不同的聚合模式
Manuela Pérez-Berlanga1, Vera I Wiersma1, Aurélie Zbinden1
1Department of Quantitative Biomedicine, University of Zurich, Zurich, Switzerland.
The EMBO journal
|July 11, 2023
概括
氧化和RNA结合控制TARDNA结合蛋白43 (TDP-43) 的行为,这是ALS和FTLD等神经退行性疾病中的关键蛋白. 蛋白质体活性受损导致明显的TDP-43聚合途径,解释了疾病病理学.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- TAR DNA结合蛋白 43 (TDP-43) 聚合是神经退行性疾病的核心,如肌缩侧面硬化症 (ALS) 和前叶退化症 (FTLD).
- 在生理学上,TDP-43存在于核中,形成寡合体,并参与液体-液体相分离 (LLPS) 凝结物.
- 在病理上,TDP-43在细胞质或细胞核中形成,但过渡机制尚不清楚.
研究的目的:
- 研究TDP-43的寡合化和RNA结合如何影响其稳定性,功能,相分离和局部化.
- 在模仿神经退行性疾病的条件下阐明导致TDP-43聚合的独特途径.
主要方法:
- 利用细胞系统,包括人类神经元和细胞系,以表达基于结构的TDP-43变体在接近生理水平.
- 研究了RNA结合和受损蛋白质体活动对TDP-43行为的影响.
- 分析了TDP-43聚合物的定位和形成机制.
主要成果:
- TDP-43的寡合化和RNA结合是其稳定性,拼接活性,LLPS和亚细胞局部化的关键调节者.
- RNA结合调节了TDP-43的寡合化.
- 蛋白质体活动受损导致单体TDP-43的细胞质内含和缺乏RNA结合的核内含TDP-43.
- 聚合物通过不同的途径形成:在核中由LLPS驱动,在细胞质中依赖于侵略体.
结论:
- 氧化和RNA结合是TDP-43生理和病理状态的关键决定因素.
- 在患者中观察到的异质TDP-43病理物种的形成的基础是不同的细胞机制,LLPS和侵略性通路.
- 这项研究提供了关于TDP-43蛋白病变的起源的见解.
