突变的Toll-like受体9通过破坏先天免疫保护来增加阿尔茨海默病的风险

科学领域:

• 神经免疫学 神经免疫学
• 神经退行性疾病的遗传学
• 天生的和适应性免疫力.

背景情况:

• 阿尔茨海默氏病 (AD) 的发病包括复杂的免疫系统失调.
• 了解外周 - 中央免疫交叉对AD治疗发展至关重要.
• 免疫基因中的遗传变异为AD机制提供了洞察力.

研究的目的:

• 确定和描述与早期发病AD (EOAD) 相关联的收费类受体9 (TLR9) 基因中的一种新型遗传变异.
• 调查已识别的TLR9变异对免疫细胞激活和细胞因子概况的功能影响.
• 探索TLR9信号在调节微质功能和粉样β (Aβ) 清除中的作用.

主要方法:

• 在一个佛兰德斯-比利时家族的基因分析中,以确定与EOAD共同分离的变异.
• 功能性测试 (NF-κB光酶) 来评估TLR9的激活.
• 人类外周血液单核细胞 (PBMCs) 的细胞因子分析.
• 人类诱导的多能干细胞 (iPSC) 衍生微质细胞对Aβ细胞酶的测定.
• 转录组分析以确定受影响的信号通路.

主要成果:

• 确定了一种新的TLR9变异,p.E317D,以自体主导的方式与EOAD共分离.
• 该p.E317D变种显示TLR9激活率降低了50%,表明功能丧失.
• TLR9的激活诱导了抑制炎症的抗炎细胞因子,并增强了微质细胞的Aβ42寡合体细胞化.
• 转录组分析显示了AXL和RUBICON信号通路的调节.

结论:

• TLR9信号似乎在AD病变发生过程中起着保护作用.
• 在TLR9中功能丧失突变可能会破坏免疫交叉声,损害神经炎症抑制和有毒蛋白质清除.
• 这种干扰可能会导致神经炎症和AD发展中的病原性聚合物积累.