内源的托芬衍生的Ah受体干与CYP1A1/1B1依赖的负反被解离
Fangcong Dong1, Andrew J Annalora2, Iain A Murray1
1Department of Veterinary and Biomedical Sciences, Center for Molecular Toxicology and Carcinogenesis, The Pennsylvania State University, University Park, USA.
某些托代谢物激活了基碳化合物受体 (AHR),但逃避了典型的AHR-CYP1A1负反循环. 这些代谢物可能会在人类中驱动一致的,低水平的AHR活性.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 基碳化合物受体 (AHR) 对于异生菌代谢和维持免疫和屏障组织恒温至关重要.
- 由内源性配体对AHR活动的调节尚未完全理解,特别是关于负反机制.
- AHR配体可以诱导CYP1A1,导致它们自己的新陈代谢,这一过程并非所有内源配体的全部特征.
研究的目的:
- 为了调查特定的托芬代谢物,被确定为AHR激活剂,是否受到已知的AHR-CYP1A1负反循环的影响.
- 通过CYP1A1/1B1酶来确定这些托代谢物的代谢命运.
- 阐明这些代谢物在调解构成系统性AHR活动中的作用.
主要方法:
- 在小鼠和人类样本中量化六种血清托方代谢物.
- 使用CYP1A1/1B1酶进行体外代谢分析.
- 分子对接研究,以评估代谢物与CYP1A1/1B1活性位点的相互作用.
- 在CYP1A1缺陷小鼠和CYP1A1诱导后,分析血清代谢物水平.
主要成果:
- 已确定的六种托代谢物激活了AHR,并且在血清中存在足够的度.
- 这些托代谢产物在体外没有被CYP1A1/1B1显著代谢.
- 分子建模表明这些代谢物与CYP1A1/1B1催化中心的不利对接,与强大的配体6-formylindolo[3,2b]carbazole.le不同.
- 这些代谢物的血清水平在缺乏CYP1A1的小鼠和PCB126.6诱导CYP1A1后保持不变.
结论:
- 某些循环中的托芬代谢物对CYP1A1/1B1的代谢具有抗性,从而绕过了AHR介导的负反循环.
- 这些代谢物很可能是人类构成性,低水平的系统性AHR活动的关键媒介.
- 这些发现为内源代谢产物对AHR信号的调节提供了新的见解.
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