通过in silico设计改善了HIV-1中和范围和V2-apex抗体的强度
Graham T Holt1, Jason Gorman2, Siyu Wang3
1Department of Computer Science, Duke University, Durham, NC, USA; Program in Computational Biology & Bioinformatics, Duke University, Durham, NC, USA.
Cell reports
|July 12, 2023
概括
针对艾滋病毒的工程广泛中和抗体 (bNAbs) 显示出超过100倍的增强效力和改善的宽度,为抗体设计针对艾滋病毒感染提供了新的策略.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 病毒学 病毒学
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 广泛中和抗体 (bNAbs) 对于减少艾滋病毒传播至关重要.
- 治疗性HIV抗体需要非常高的范围和强度.
- 现有的bNAbs如PGT145和PG9RSH显示出希望,但需要进一步增强.
研究的目的:
- 为了设计增强的PGT145和PG9RSHbNAbs对抗HIV的变体.
- 为了增加这些bNAbs的功效和中和范围.
- 阐明基底的结构机制提高抗体的疗效.
主要方法:
- 使用了OSPREY计算蛋白质设计软件用于抗体工程.
- 对208个艾滋病毒菌株的多样化小组进行了工程bNAb变体的测试.
- 确定了bNAb-HIV包膜剪切复合物的冷电子显微镜结构.
主要成果:
- 设计的bNAb变种对某些艾滋病毒菌株的有效性增加了100倍以上.
- 在临床相关度下,中和幅度从39%提高到54%.
- 在HIV菌株组中,中位强度 (IC50) 增加了多达4倍.
- 低温-EM结构揭示了优化的侧链相互作用与可变的表位残留驱动增加宽度.
结论:
- 计算设计显著提高了bNAb的抗艾滋病毒功效和范围.
- 优化与可变表位体的相互作用是扩大中和的关键.
- 这些发现为未来开发有效的HIV抗体治疗方法的策略提供了信息.


