在亨廷顿病R6/1小鼠中,GRP78-PERK轴有助于记忆和突触障碍
Marc Espina1, Nadia Di Franco1, Martina Brañas-Navarro2
1Departament de Biomedicina, Facultat de Medicina, Institut de Neurociències, Universitat de Barcelona, Barcelona 08036, Spain; Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona 08036, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), Instituto de Salud Carlos III, Madrid 28031, Spain.
Neurobiology of disease
|July 13, 2023
概括
细胞内膜网膜应激,特别是GRP78/PERK通路,对于亨廷顿病 (HD) 中的记忆缺陷至关重要. 减少GRP78或抑制PERK可以改善HD小鼠的这些认知障碍.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 遗传学 是一个
背景情况:
- 像亨廷顿病 (HD) 这样的神经退行性疾病与由错误折叠的蛋白质引起的内质网膜 (ER) 压力有关.
- 经期应激干扰蛋白质稳态和神经元功能,导致认知缺陷.
研究的目的:
- 调查ER压力和未展开的蛋白质反应 (UPR) 在与HD相关的记忆障碍中的作用.
- 探索GRP78/PERK信号轴作为与HD相关的记忆丧失的潜在治疗点.
主要方法:
- 在R6/1 HD小鼠模型的海马体中分析ER压力标志物 (GRP78,CHOP).
- 基因减少GRP78表达和药理上抑制PERK (使用GSK2606414).
- 评估海马体依赖的记忆,运动功能,树突脊柱密度和直接早期基因的蛋白质水平.
主要成果:
- 早期的HD小鼠显示海马GRP78和CHOP的增加.
- 降低GRP78可以预防记忆缺陷,改善海马神经病理 (状脊柱损失,mHtt聚合物),而不会影响运动功能.
- PERK抑制恢复了空间和识别记忆,挽救了树突脊柱密度,并使即时的早期基因表达正常化.
结论:
- GRP78/PERK轴在HD的记忆障碍中起着至关重要的作用.
- 调节PERK激活是一种有前途的治疗策略,用于亨廷顿病的认知功能障碍.
