通过基于均质时间解析光 (HTRF) 的高通量查发现了一种新型OGT抑制剂
Xinyu Wu1, Mingchen Wang2, Yu Cao3
1School of Pharmacy, Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation (Yantai University), Ministry of Education, Collaborative Innovation Center of Advanced Drug Delivery System and Biotech Drugs in Universities of Shandong, Yantai University, Yantai 264005, China; Drug Discovery and Design Center, The Center for Chemical Biology, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China.
Bioorganic chemistry
|July 14, 2023
概括
研究人员使用高通量选试验将CDDO (巴多克索隆) 确定为一种新型O-GlcNAc转移酶 (OGT) 抑制剂. CDDO与OGT结合在一个独特的口袋中,为开发癌症治疗药物提供了一个新的战略.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- O-GlcNAcylation是一种由OGT和OGA规范的翻译后修饰.
- 异常的OGT过度表达与固体瘤的发展有关.
研究的目的:
- 为OGT开发一种敏感的HTRF测定方法.
- 通过HTS.识别新的OGT抑制剂.
- 描述已识别的抑制剂的结合机制.
主要方法:
- 同质时间解析光 (HTRF) 试验的开发和优化.
- 对OGT抑制剂进行高通量选 (HTS).
- 生物物理技术包括CPMG-NMR,MST和HDX-MS用于结合分析.
- 酶竞争实验和对接建模.
主要成果:
- 一种新的OGT抑制剂CDDO (巴多克索隆) 被确定.
- CDDO 的 IC50 值为 6.56 ± 1.69 μM,Kd 值为 ~ 1.7 μM.
- HDX-MS和竞争分析显示,CDDO与OGT的TPR和N-Terminal域结合,与催化站点不同.
- 对接分析提供了对CDDO-OGT相互作用的见解.
结论:
- CDDO是一种具有独特结合机制的新型OGT抑制剂.
- 这一发现为开发向癌症的OGT抑制剂开辟了新的途径.
