整个蛋白质组的结构分析确定了氨酸为重点的化学蛋白质组学中弹头和覆盖范围的特定偏差
Matthew E H White1, Jesús Gil2, Edward W Tate3
1Department of Chemistry, Molecular Sciences Research Hub, Imperial College London, London W12 0BZ, UK; MRC London Institute of Medical Sciences (LMS), London W12 0NN, UK.
Cell chemical biology
|July 14, 2023
概括
使用反应性氨酸概况的共价药物发现正在扩大,但目前的方法只探索人类蛋白质组中很少一部分潜在的标. 未来的研究应该专注于增加囊类残留物覆盖范围的深度和广度,以便更广泛地发现配体.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 对共价药物发现有新的兴趣,反应性氨酸分析使得通过在目标上和目标之外的分析能够发现配体.
- 在整个蛋白质组水平上对囊蛋白进行分析的全部潜力仍未得到充分探索.
研究的目的:
- 评估当前在整个蛋白质组水平上的反应性氨酸分析方法的范围.
- 为了识别共价联结体发现现有的氨酸分析方法中的偏差和局限性.
主要方法:
- 集成的AlphaFold2预测了超过95%的人类蛋白质组的侧链可访问性.
- 进行了对18个公开的氨酸分析数据集 (44,187个独特的氨酸残留物) 的元分析.
- 分析了超过350万个氨酸碎片相互作用,以评估击中精制效应.
主要成果:
- 鉴定了在配置的半氨酸中显著的可访问性偏差,主要受到弹头化学的影响.
- 观察到,共价药物发现中的击中优化增加了对埋藏的氨酸残留物的偏差.
- 目前的分析方法涵盖了潜在可结合的半氨酸残留物的有限子集.
结论:
- 表明现有的分析方法只捕获了潜在可结合的氨酸残留物的一小部分.
- 建议未来的研究方向,以加强分析覆盖范围,优先考虑高价值的氨酸残留物.
- 突出了除了氨酸之外,还需要对反应性氨基酸进行更广泛的探索.


