通过碎片链接链接的14-3-3蛋白质-蛋白质相互作用的固定到独立稳定剂
Emira J Visser1, Priyadarshini Jaishankar2, Eline Sijbesma1
1Laboratory of Chemical Biology, Department of Biomedical Engineering and Institute for Complex Molecular Systems (ICMS), Eindhoven University of Technology, Den Dolech 2, 5612, AZ Eindhoven, The Netherlands.
研究人员开发了一种断片链接方法来稳定蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI),特别针对14-3-3/雌激素受体α (ERα) 接口. 这种方法成功地创造了一个强大的稳定剂,推动了PPI的药物发现.
科学领域:
- 化学生物学 化学生物学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 蛋白质与蛋白质相互作用 (PPI) 的小分子稳定是药物发现的关键策略.
- 系统地发现PPI稳定剂仍然是一个重大挑战.
- 针对14-3-3/雌激素受体α (ERα) 相互作用具有治疗意义.
研究的目的:
- 为发现PPI稳定剂开发一个碎片链接方法.
- 为14-3-3/ERα相互作用创建一个选择性稳定剂.
主要方法:
- 采用了碎片连接策略,结合了共价和非共价碎片.
- 同结晶和结构分析 (20个晶体结构) 引导优化.
- 进行了混合分子的代优化.
主要成果:
- 产生了一个非共价混合分子,保留了原始碎片相互作用.
- 优化的分子实现了25倍的选择性稳定14-3-3/ERα相互作用.
- 高分辨率结构记录了碎片链接过程.
结论:
- 断片链接是开发正性PPI稳定剂的可行策略.
- 这种方法使得强效和选择性PPI调节器的合理设计成为可能.
- 这项研究为PPI稳定剂的发现提供了记录的方法.
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