探索针对ESKAPE病原体活跃的基于2-Aminobenzothiazole的5-替代DNA酶B抑制剂

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 细菌学 细菌学是一门学科.
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 抗生素耐药性是一个日益增长的全球健康威胁,需要开发新的抗菌剂.
• 逃生病原体 (Enterococcus faecium,Staphylococcus aureus,Klebsiella pneumoniae,Acinetobacter baumannii,Pseudomonas aeruginosa和Enterobacter物种) 是医院获得感染的主要原因之一.
• 基因回转酶B是抗菌药物开发的有效标.

研究的目的:

• 设计和合成新型的2-aminobenzothiazole衍生物作为DNA旋转酶B抑制剂.
• 评估这些化合物对ESKAPE病原体的抗菌活性.
• 阐明抑制剂的结合模式和结构-活性关系.

主要方法:

• 对配晶结构分析DNA回旋酶B抑制剂A与大肠杆菌GyrB24.
• 一个新的系列的2-aminobenzothiazole衍生物的化学合成,专注于C5替代.
• 在体外抗菌测定以确定最小抑制度 (MIC).
• 分子对接,分子动力学 (MD) 模拟和基于MD衍生结构的药模拟.

主要成果:

• 化合物E表现出DNA回旋酶的低纳米分子抑制 (IC50 < 10 nM).
• 化合物E对ESKAPE病原体表现出广泛的活性,MICs<0.03微克/毫升对于大多数格兰阳性菌株和4-16微克/毫升对于格兰阴性菌株.
• 计算分析显示,C5替代影响了物理化学性质,抗菌谱和抑制功效.
• 该研究讨论了对5-替代的2-aminobenzothiazoles的合成挑战.

结论:

• 新的2-aminobenzothiazole衍生物是DNA旋转酶B的强有力的抑制剂.
• 化合物E是一种有前途的化合物,用于开发针对ESKAPE病原体的新抗生素.
• 佐醇环上的C5替代是一种优化抗菌活性和光谱的可行策略.