探索表观遗传药物作为SARS-CoV-2主要蛋白酶的潜在抑制剂:一个对接和MD模拟研究
Ugur Uzuner1,2, Ebru Akkus3, Abdulkadir Kocak4
1Synthetic and Systems Biology Innovation Hub, Texas A&M University, College Station, TX, USA.
Journal of biomolecular structure & dynamics
|July 17, 2023
概括
针对表观遗传的药物 (epi-药物) 显示出抑制SARS-CoV-2 Mpro的显著潜力,这是病毒的主要蛋白酶. 研究人员确定EPZ005687和瓜德西塔是具有强烈结合亲和力的有前途的候选药物,提供新的治疗途径.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行,缺乏足够有效的抗病毒治疗方法.
- 虽然Paxlovid显示出有希望的结果,但迫切需要新的治疗策略.
- 表观遗传向药物 (epi-药物) 主要用于癌症治疗,但可能提供替代抗病毒机制.
研究的目的:
- 研究现有的表观遗传向药物 (epi药物) 作为SARS-CoV-2主要蛋白酶 (Mpro) 抑制剂的潜力.
- 通过计算方法识别具有与SARS-CoV-2 Mpro高结合亲和力的新型型药物.
- 评估已识别的epi-药物-Mpro复合物的稳定性和有效性.
主要方法:
- 共识分子对接研究涉及三个高阶程序,用于选已知的毒药物.
- 进行了最终状态自由能量计算,以评估约束性亲和关系.
- 使用长分子动力学 (MD) 模拟 (200 ns 每个) 和MM-GBSA计算来确认复杂的稳定性.
主要成果:
- 几种类药物表现出与Nirmatrelvir,Paxlovid的活性成分可比的结合亲缘关系.
- 基因组甲基转移酶抑制剂EPZ005687和DNA甲基转移酶抑制剂Guadecitabine成为最强大的抑制剂.
- EPZ005687显示了与SARS-CoV-2 Mpro的稳定复合物,具有-48.2 kcal/mol的结合自由能量 (ΔGbind),超过尼尔马特里尔维尔 (-44.7 kcal/mol).
结论:
- 表观遗传向药物具有显著的,以前未被认可的潜力,可以作为抗病毒剂对抗SARS-CoV-2.
- 作为SARS-CoV-2 Mpro 抑制剂,EPZ005687 和瓜迪西塔是进一步开发的有希望的候选药物.
- 这些发现表明,可以探索治疗病毒感染的epi药物,特别是在免疫功能低下的患者中,可能与现有疗法结合使用.
