希斯甲基转移酶NSD2激活PKCα以驱动多发性髓瘤中的代谢重编程和莱纳利多米德耐药性
Phyllis S Y Chong1,2, Jing-Yuan Chooi1, Julia S L Lim1,2
1Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, Singapore.
这项研究揭示了蛋白质激酶Cαα (PKCα) 通过上调糖分解来驱动多发性骨髓瘤中的代谢重编程. 这种表观遗传-代谢联系提供了治疗点,并将乳酸确定为免疫调节药物的不良反应的生物标志物.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 癌症新陈代谢 癌症新陈代谢
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
背景情况:
- 多重髓瘤细胞适应新陈代谢与骨髓微环境.
- 这种t(4;14) 转位导致组织素甲基转移酶NSD2.2.的过度表达.
- 通过增加H3K36me2.2,NSD2促进了血细胞的转化.
研究的目的:
- 确定有助于NSD2在多发性骨髓瘤中的致癌潜力的表观遗传点.
- 研究蛋白激酶Cααα (PKCα) 在髓瘤细胞代谢和治疗抵抗中的作用.
主要方法:
- 多发性骨髓瘤细胞系的RNA测序. 多发性骨髓瘤细胞系的RNA测序.
- 分析PKCα对糖溶性基因的调节,包括2 (HK2) 基因酶.
- 代谢学分析和对代谢抑制剂和免疫调节药物 (IMiDs) 的敏感性评估.
主要成果:
- PKCα以PI3K/Akt-依赖的方式在表观遗传学上调节HK2,影响糖溶性流和ATP产生.
- 丢失PKCα使细胞对糖解抑制剂敏感;乳酸盐的升高与PKCα有关.
- PKCα 独立于大脑,对莱纳利多米德产生抗性,由 HK2 过度表达或乳酸补充剂模仿.
- 从临床上看,t(4;14) 患者的血乳酸水平升高,并且基于莱纳利多米德的治疗方案的益处降低.
结论:
- PKCα是t(4;14) 多发性髓瘤中糖解的关键表观遗传调节剂.
- 鉴定到的表观遗传代谢交叉对话存在治疗上的弱点.
- 乳酸作为一种潜在的生物标志物,用于识别对IMiD治疗反应不佳的患者.
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