聚焦组合图书馆的混合基查NMR:适用于抗虫蛋白hMcl-1的应用
Giulia Alboreggia1, Parima Udompholkul1, Carlo Baggio1
1Division of Biomedical Sciences, School of Medicine, University of California Riverside, 900 University Avenue, Riverside, California 92521, United States.
Journal of medicinal chemistry
|July 19, 2023
概括
我们开发了一种新的蛋白质NMR查方法,以发现药物配体,用于具有挑战性的标,如蛋白质-蛋白质相互作用. 这一策略成功地发现了针对hMcl-1蛋白的新药.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 识别蛋白质-蛋白质相互作用标的配体是具有挑战性的.
- 现有的药物发现方法在复杂的目标上面临局限性.
研究的目的:
- 提出一种使用蛋白质NMR的创新性联体发现策略.
- 为了证明其在识别困难目标的初始结合分子中的实用性.
- 报告针对人类髓性白血病细胞分化蛋白1 (hMcl-1) 的新型药物.
主要方法:
- 一个组合图书馆的基于蛋白质NMR的选 (约. 在96种混合物中含有125,000种化合物).
- 敏感溶液蛋白的NMR光谱与化学扰动.
- 代合成,解卷和优化策略.
主要成果:
- 成功识别了初始结合分子,用于困难的药物标.
- 证明适用于蛋白质与蛋白质相互作用的目标.
- 报告了针对Bcl-2家族蛋白质hMcl-1的新型药物.
结论:
- 开发的蛋白质NMR查方法是有效的 de novo 配体识别.
- 这种策略对于涉及蛋白质与蛋白质相互作用的目标特别有价值.
- 该方法为药物发现提供了通用和强大的查策略.
