作为MCL-1的新型抑制剂的宏环碳连接Pyrazoles
Samuël Demin1, Aldo Peschiulli1, Adriana I Velter1
1Janssen Research & Development, Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, Beerse B-2340, Belgium.
ACS medicinal chemistry letters
|July 19, 2023
概括
研究人员探索了宏环性英多尔来抑制骨髓细胞白血病-1 (MCL-1),一种促进癌症的蛋白质. 他们发现了具有强度和可溶性提高的新型化合物,为癌症治疗提供了有前途的新疗法策略.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 骨髓细胞白血病-1 (MCL-1) 是一种对线粒体平衡至关重要的抗质蛋白.
- 癌细胞中的MCL-1过度表达驱动瘤的进展,使其成为关键的治疗点.
研究的目的:
- 调查皮拉和英多尔异构对针对MCL-1的宏环英多尔化合物的影响.
- 发现具有增强细胞功效和药物样性质的新型MCL-1抑制剂.
主要方法:
- 合成和结构改造的宏环印醇衍生物.
- 评估合成化合物的细胞效能和物理化学性质 (例如溶解性).
- 结构与活动关系 (SAR) 分析以确定活动的关键结构特征.
主要成果:
- 将原子添加到乙烯部分上,显著提高了细胞的功效.
- 在Pyrazole环上引入多种侧链,提高了化合物的溶解性.
- 发现了强大的MCL-1抑制剂,化合物 (Ra) - 10和 (Ra) - 15,具有有利的特性.
结论:
- 宏循环内代表了开发新型MCL-1抑制剂的有希望的支架.
- 战略性结构修改,包括化和醇侧链多样化,是优化抑制剂功效和可溶性的有效方法.
- 化合物 (Ra) -10和 (Ra) -15显示出进一步开发作为针对MCL-1的抗癌疗法的显著潜力.
