在跨越ALS-FTD频谱的C9ORF72患者的单核RNA测序中发现了神秘的外显子检测和转录组变化
Lauren M Gittings1, Eric B Alsop2, Jerry Antone2
1Department of Translational Neuroscience, Barrow Neurological Institute, 350 W Thomas Road, Phoenix, AZ, 85013, USA.
Acta neuropathologica
|July 19, 2023
概括
研究人员在患有C9ORF72相关的肌性侧面硬化症 (ALS) 和前性痴呆症 (FTD) 的患者的大脑细胞中确定了神秘的前 (CE). 这一发现为这些神经退行性疾病中TDP-43蛋白质功能障碍提供了新的见解.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 是一个遗传学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 肌缩侧面硬化症 (ALS) 和前性痴呆症 (FTD) 是神经退行性疾病,与C9ORF72基因突变有关.
- 这些疾病涉及TARDNA结合蛋白43 (TDP-43) 的错位,导致其核耗尽和细胞质积累.
- 丧失TDP-43的功能与RNA转录中加密外型子 (CE) 的包含有关.
研究的目的:
- 检测来自C9ORF72患者大脑的单核RNA测序 (snRNA-seq) 数据集中的TDP-43诱导的密码前体 (CE).
- 在ALS-FTD谱中调查CE在不同细胞类型和疾病严重程度的存在和分布.
- 探索CE在易受伤害的神经元群体中包含的转录组后果.
主要方法:
- 利用来自C9ORF72患者的额叶和叶皮层的snRNA-seq数据,跨越ALS-FTD频谱.
- 开发了用于检测最近在单个细胞中发现的TDP-43诱导的CE的方法.
- 在表现出CE包含的神经元上进行了差异性基因表达和通路分析.
主要成果:
- 在C9ORF72患者的大脑样本中成功检测出CE,证实其在体内存在.
- 在所有C9ORF72疾病群体中,在STMN2和KALRN基因中发现了CE,在前皮层刺激神经元中频率最高.
- 确定了一种具有高CE频率的特定刺激神经元集群,在转录学上与易受攻击的von Economo神经元相似,显示了失调的代谢途径.
结论:
- 这项研究提供了TDP-43诱导的神经元中的第一个直接证据,来自C9ORF72相关的ALS和FTD患者的神经元.
- 这些发现突出了激发性神经元,特别是那些类似于von Economo神经元的神经元,易受CE纳入和相关的转录学变化的影响.
- 揭示了C9ORF72疾病中神经退行症背后的分子机制的新见解,特别是关于代谢失调.
