结合免疫疗法与激进的CD40激活树突细胞表达IL12和克服PD-1抵抗

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 癌症研究 癌症研究

背景情况:

• 检查点抑制剂 (例如,抗PD-1) 已经改变了癌症治疗,但面临着显著的抗药性.
• 瘤微环境中的髓状细胞对检查点抑制剂的反应具有关键影响.
• 了解髓状细胞的作用是克服治疗耐药性的关键.

研究的目的:

• 研究一种向髓质细胞的组合疗法,以克服黑色素瘤中抗PD-1抵抗.
• 确定这种三重疗法的有效性背后的免疫机制.
• 评估基于IL12的疗法在克服PD-1耐药性的潜力.

主要方法:

• 利用一种抗PD-1耐药的小鼠黑色素瘤模型.
• 进行的组合疗法:抗PD-1,CD40激动剂和CSF1R阻断.
• 进行了树突细胞 (DC) 的单细胞细胞因子分泌概况和单细胞RNA测序.
• 评估T细胞反应和瘤回归.
• 测试了一种新的IL12 mRNA治疗方法.

主要成果:

• 在大多数小鼠中,三重疗法 (抗PD-1,CD40激活,CSF1R阻断) 诱导了瘤的完全回归.
• 早期的治疗效应是CD40激动剂驱动的,在人类和小鼠中具有可比的全身细胞因子概况.
• 一个分泌CCL22,CCL5和IL12的特定树突细胞子集被确定为关键.
• CD4+和CD8+T细胞对于治疗疗效至关重要,IL12是T细胞激活的原始.
• 单独的IL12 mRNA疗法克服了PD-1抵抗,并导致瘤回归.

结论:

• 结合基于骨髓细胞的先天性免疫激活与适应性免疫增强是对抗抗PD-1-耐药癌症的有希望的策略.
• 准髓状细胞,特别是通过CD40激动性和IL12的向,可以使瘤重新敏感到检查点抑制.
• IL12 mRNA疗法代表了一种潜在的独立方法来克服PD-1耐药性.