粉样蛋白修饰剂SERF1a通过螺旋相互作用与多Q扩展的亨廷丁-外子1相互作用,并加剧了多Q诱导的毒性
Tien-Ying Tsai1,2,3, Chun-Yu Chen1, Tien-Wei Lin1
1Genomics Research Center, Academia Sinica, 128, Academia Rd., Sec. 2, Nankang District, Taipei, 115, Taiwan.
Communications biology
|July 21, 2023
概括
粉样蛋白修饰剂SERF1a增强了亨廷顿病 (HD) 的蛋白质聚合和毒性. 这项研究揭示了SERF1a的分子机制,为HD提供了潜在的治疗点.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 亨廷顿氏病 (HD) 的特征是异常的多重质胺 (polyQ) 扩张和蛋白质纤维化.
- 已知粉样蛋白修饰剂SERF可增强粉样蛋白的形成,但其在HD中的确切机制尚不清楚.
研究的目的:
- 调查SERF1a对突变的亨廷丁外子1 (Htt-ex1) 蛋白的纤维化和毒性影响.
- 阐明SERF1a影响Htt-ex1聚合的分子机制.
主要方法:
- 使用Htt的核磁共振 (NMR) 研究以确定相互作用部位.
- 在神经细胞 (神经母细胞瘤和iPSC衍生的神经元) 中的协同表达和隐形病毒感染模型.
- 分析SERF1a转录和HD患者衍生的细胞,动物模型和血中的蛋白质水平.
主要成果:
- SERF1a增强了Httex1.1,并与突变型铁素 (Trx) 融合的Httex1.1相互作用.
- 核磁共振数据显示,TrxHttex1-39Q与SERF1a的螺旋区域相互作用,并优先结合Htt的N端17残留物.
- 在HD模型中,SERF1a诱导突变TrxHttex1进入β-sheet丰富的形状,在HD模型中表现出有害的影响.
- 在HD iPSC,转基因小鼠和HD血中观察到较高的SERF1a水平.
结论:
- SERF1a直接与突变的Htt-ex1.a相互作用并促进其聚合.
- 这项研究提供了对SERF1a在HD病变发生过程中的作用的分子理解.
- 这些发现支持SERF1a作为亨廷顿病的潜在治疗点.


