通过高通量选识别抗菌素A作为c-Myc降解加速剂
Ziyu Liu1, Kosuke Ishikawa2, Emiko Sanada3
1Bioprobe Application Research Unit, RIKEN CSRS, Wako, Saitama, Japan; Graduate School of Medical and Dental Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan.
The Journal of biological chemistry
|July 26, 2023
概括
研究人员将抗菌素A确定为一种新型c-Myc抑制剂. 这种线粒体抑制剂触发反应性氧物种 (ROS) 降解c-Myc,为癌症治疗提供了一种新的策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- c-Myc是细胞增殖的关键调节剂,其过度表达驱动癌症.
- 由于缺乏酶活性和口袋,直接准c-Myc具有挑战性.
- 此前试图间接抑制c-Myc的尝试未取得临床成功.
研究的目的:
- 选抑制c-Myc依赖转录调节的新型小分子.
- 为了确定c-Myc驱动的癌症的潜在治疗策略.
主要方法:
- 利用基于细胞的测试系统,通过光测量c-Myc表达和转录活性.
- 使用化合物库对抑制剂进行选.
- 进行了机制研究,以阐明已识别的抑制剂的作用模式.
主要成果:
- 确定了线粒体抑制剂抗菌素A,作为一种强大的c-Myc抑制剂.
- 抗菌素A增强了c-Myc酸化和随后的蛋白质体降解.
- 该药物从受损的线粒体中诱导反应性氧物种 (ROS),激活GSK3β并促进c-Myc降解.
- 抗菌素A抑制细胞生长涉及ROS依赖和独立的途径,ROS依赖的效应特异于c-Myc阳性细胞.
- 抗菌素A敏感性与癌细胞内源性c-Myc水平相关.
结论:
- 开发了一种有效的策略来识别c-Myc抑制剂.
- 抗菌素A代表了针对c-Myc驱动的癌症的新型治疗候选者.
- 提出了利用ROS诱导剂用于癌症治疗的新疗法概念.
