动力学模拟和体外研究的 betulinic 酸衍生物与肝脏X受体的X受体
Pan Yu1, Weiya Cao1, Yuan Wang1
1College of Medicine, Anhui University of Science and Technology, Huainan, China.
Journal of biomolecular structure & dynamics
|July 27, 2023
概括
分子动力学模拟显示,贝鲁林酸衍生物com3对肝脏X受体具有比贝鲁林酸更强的结合亲和力. 这种由范德瓦尔斯力驱动的增强结合表明com3是开发具有潜在抗瘤活性的新肝X受体激动剂的有希望的候选者.
科学领域:
- 计算化学和分子建模.
- 药理学和药物发现.
- 生物化学和分子生物学.
背景情况:
- 肝脏X受体 (LXR) 在调节脂质代谢和炎症方面发挥着至关重要的作用.
- 贝图林酸 (BA) 是一种具有已知的抗癌性质的天然化合物,但其LXR相互作用尚未完全理解.
- 开发新型LXR激动剂对治疗应用有兴趣,包括癌症治疗.
研究的目的:
- 调查贝鲁林酸及其衍生物com3与肝脏X受体的分子相互作用和结合亲和力.
- 阐明com3在抑制癌细胞增殖中的潜在作用机制.
- 为新的LXR激动剂的合理设计提供见解.
主要方法:
- 使用Sybyl软件进行分子对接.
- 使用珀软件进行40 ns和100 ns的分子动力学 (MD) 模拟.
- 使用MM/GBSA和MM/PBSA方法进行具有约束力的免费能源计算.
- 西方涂抹和克隆形成测试以评估细胞效应.
主要成果:
- 由于RMSD和RMSF值较低,与100 ns相比,40 ns的MD模拟被认为是足够和可信的.
- 贝鲁林酸和com3系统都在20ns内达到平衡和收,在2年左右表现出稳定性.
- 与 betulinic 酸相比,Com3 与肝脏 X 受体的结合自由能量明显较低,范德瓦尔斯力是主要的驱动力.
- 在7721个细胞中,Com3暴露抑制了细胞增殖,可能通过AKT/mTOR途径.
结论:
- 与贝鲁林酸相比,Com3对肝脏X受体具有更高的结合亲和力,主要是由于增强的范德瓦尔斯相互作用.
- 结合疏水组和芳香环的结构修改可以进一步优化结合亲和力.
- 贝图林酸衍生物com3通过调节AKT/mTOR通路显示出作为抗癌剂的潜力,并值得进一步研究作为LXR激动剂.
