西尔德纳菲尔在全身注射后增加了AAV9转导,并增强了mdx小鼠中的AAV9-基的治疗效果
Kaiyi Zhou1, Meng Yuan1, Jiabao Sun1
1School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai, China.
Gene therapy
|July 27, 2023
概括
西尔德纳菲尔通过改善转导和减少免疫反应来增强腺相关病毒 (AAV) 基因传递. 这种固酶-5抑制剂增强了治疗疗效,特别是在杜氏肌肉发育不良的基因治疗中.
科学领域:
- 基因治疗 基因治疗
- 病毒学 病毒学
- 免疫学 免疫学 免疫学
背景情况:
- 腺相关病毒 (AAV) 载体对于罕见疾病基因治疗至关重要.
- 高剂量的全身AAV给药会引起诸如免疫反应和肝酶升高等不良影响.
- 提高AAV转导效率和减少所需的载体剂量对于更安全的基因疗法至关重要.
研究的目的:
- 调查固酶-5抑制剂的潜力,特别是西尔迪纳菲尔,以增强AAV转导.
- 为了评估西尔代纳菲尔对AAV介导基因表达,免疫反应和治疗疗效 in vivo的影响.
- 探索西尔代纳菲尔影响AAV9转导通路的机制.
主要方法:
- 实验室研究评估西尔代纳菲尔对AAV9转导通路 (洞穴和巨细胞) 的作用.
- 在活体研究中,使用AAV9-高斯 luciferase和AAV9-绿色光蛋白载体在小鼠中进行了先前治疗西尔代纳菲尔.
- 基因表达的评估,组织埃文斯蓝色透,免疫细胞群 (Tregs,B细胞),抗AAV9 IgG水平,以及杜申肌肉衰竭 (DMD) 模型 (mdx小鼠) 的治疗结果.
主要成果:
- 席尔德纳菲尔在体内显著增加了AAV9介导的基因表达 (葡萄糖和GFP).
- 西尔德纳菲尔治疗促进了Treg增殖,抑制了B细胞激活,并降低了抗AAV9IgG水平.
- 在mdx小鼠中,西尔代纳菲尔通过增加微基因表达,改善肌肉功能和减少疾病病理学来增强AAV9基因治疗的疗效.
结论:
- 西尔德纳菲尔有效地增强了腺相关病毒 (AAV) 转导和基因传递.
- 西尔德纳菲尔调节了对AAV载体的免疫反应,降低了抗AAV9IgG水平.
- 西尔德纳菲尔显著提高了基于AAV的基因疗法的治疗疗效,证明了其作为辅助治疗的潜力.
