非编码SNP的高通量功能剖析,具有针对胰岛素抵抗相关表型的偏向基增强剂活性
Yuan-Yuan Duan1, Xiao-Feng Chen1, Ren-Jie Zhu1
1Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education, Biomedical Informatics & Genomics Center, School of Life Science and Technology, Xi'an Jiaotong University, Xi'an, Shaanxi 710049, China.
American journal of human genetics
|July 28, 2023
概括
本研究通过分析相关细胞类型中的增强剂活性来确定影响胰岛素抵抗 (IR) 的非编码遗传变异. 它揭示了细胞特异性的调节机制,并为了解IR遗传学提供了资源.
科学领域:
- 遗传学 遗传学 是一个
- 分子生物学分子生物学
- 基因组学就是基因组学.
背景情况:
- 全基因组关联研究 (GWAS) 确定了许多与胰岛素抵抗 (IR) 表型相关的单核酸多态 (SNP).
- 大多数已识别的SNP都位于非编码区域,这对功能解释和理解其监管作用提出了挑战.
研究的目的:
- 使用适应的STARR-seq试验,以功能性地表征与IR相关的表型相关的非编码SNP.
- 识别具有偏向基增强活性 (baaSNPs) 的遗传变异,并阐明它们在相关细胞系中的调控机制.
主要方法:
- 利用适应的STARR-seq试验来评估与IR相关的5987个非编码SNP的调节活动.
- 采用了细胞系 (HepG2,前脂肪细胞,A673) 并分析了开放的染色体区域和增强剂标记 (H3K4me1,H3K27ac).
- 集成的多omics数据以识别转录因子结合和优先考虑候选目标基因.
主要成果:
- 在133个位点识别了876个baaSNP,证明了细胞特异性活动和监管区域的丰富.
- 发现了对baaSNP具有偏好的等位基结的转录因子.
- 优先考虑了102个候选调控点基因,揭示了远程效应和细胞特异性功能丰富.
- 验证了IRS1位点的远程调节机制,涉及SNP rs952227-A,HOXC6结合,并增强了IRS1的表达.
结论:
- 非编码SNP通过细胞特异性增强剂活性显著影响IR相关的表型.
- 确定了关键的转录因子和调控机制,包括远程相互作用.
- 开发了一个用于非编码SNP增强器活性的预测模型,并为进一步研究IR遗传学提供了一个开放访问资源.
