帕斯卡:一个多尺度的框架,探索构成性和诱导性CAR T细胞的设计空间
Harshana Rajakaruna1, Milie Desai2, Jayajit Das3,4,5
1The Steve and Cindy Rasmussen Institute for Genomics, The Abigail Wexner Research Institute, Nationwide Children's Hospital, Columbus, OH, USA.
Life science alliance
|July 28, 2023
概括
我们开发了PASCAR,一种通过平衡瘤细胞杀死和减少健康细胞损伤来优化CAR T细胞治疗的模型. 这种计算框架增强了CAR T细胞设计,以提高安全性和有效性.
科学领域:
- 免疫治疗是一种免疫疗法.
- 计算生物学 计算生物学
- 系统生物学 系统生物学
背景情况:
- 化学抗原受体 (CAR) T细胞通过向瘤特异性抗原,提供强大的抗瘤免疫力.
- 卡尔-T细胞疗法面临的挑战是由于健康组织上的抗原表达导致的目标性,非瘤性毒性.
- 目前的CAR T细胞设计优化受成本和劳动力限制,阻碍了系统的探索.
研究的目的:
- 开发一个计算框架,PASCAR,用于系统地探索CAR T细胞设计空间.
- 优化CAR T细胞疗法,以增强瘤细胞的消除,同时尽量减少健康细胞的损伤.
- 为设计构成性和可调节性CAR T细胞提供指导.
主要方法:
- 为CAR T细胞 (PASCAR) 开发了一种蛋白质丰富度结构化人群动态模型.
- 综合多尺度人口动态与多目标优化使用细胞计和细胞毒性数据.
- 使用体外和体外实验数据验证了PASCAR的预测能力.
主要成果:
- 帕斯卡在不同的设计和实验环境中定量描述了CAR T细胞的行为.
- 在解离常数的中间范围内确定了最佳的CAR亲缘关系,以减少健康细胞解.
- 证明了PASCAR能够预测超出训练数据的实验结果的能力,包括合成卡T细胞.
结论:
- 帕斯卡提供了一种强大的计算工具,用于系统地探索和优化CAR T细胞设计.
- 中间CAR亲和关系是平衡抗瘤功效与减少瘤外毒性的关键.
- 帕斯卡框架可以扩展到其他基于CAR的免疫疗法.
