为计算机辅助药物发现进行蛋白质结构选择的系统管道:对T790M/L858R突变EGFR结构的案例研究

科学领域:

• 计算化学和结构生物学
• 药物发现和药物化学

背景情况:

• 虚拟选 (VS) 对于从大型化学图书馆中识别潜在的药物线索至关重要.
• 选择适合VS的蛋白质结构对于准确的对接和真正活性化合物的识别至关重要.
• 单个蛋白质存在多个晶体结构,使得合理的选结构复杂化.

研究的目的:

• 开发和验证一个计算协议来优先考虑蛋白质晶体结构的虚拟选.
• 通过选择最佳的蛋白质结构来提高识别真正活性分子的效率.
• 将该协议应用于T790M/L858R (TMLR) EGFR突变,这是小分子抑制剂的关键目标.

主要方法:

• 开发了一种交叉对接方法,使用21个共晶对同一蛋白质的所有可用结构进行对接.
• 相关的交叉对接性能与连接体相似性和结合位的形状相似性.
• 综合交叉对接结果,连接体和结合位点相似性用于结构优先级;使用结合位元动力学来评估连接体稳定性.

主要成果:

• 确定了五个适合虚拟查的TMLR结构 (5HCX,5CAN,5CAP,5CAS,5CAO).
• 选择的结构表现出有利的特征:与低RMSD的对接非本土干,含有结构多样化的干,具有形状上不同的结合点,并稳定共晶干.
• 优先考虑的结构证明了早期识别真正的活性,通过丰富度指标 (BEDROC,RIE,AUAC,EF1%) 验证.

结论:

• 开发的计算协议有效地优先考虑了用于虚拟选的蛋白质晶体结构.
• 这种方法提高了识别真正活性分子的效率,特别是对于具有挑战性的标,如TMLR EGFR突变体.
• 该方法广泛适用于在选其他治疗性激酶时选择最佳蛋白标.