相对依赖的同位素细胞测定级联产生高度选择性的SLC16A3抑制剂
Vojtech Dvorak1, Andrea Casiraghi1, Claire Colas2
1CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, 1090 Vienna, Austria.
Cell chemical biology
|July 29, 2023
概括
研究人员开发了一种新的选方法,PARADISO,以识别溶液载体 (SLC) 乳酸载体的抑制剂. 这种方法导致了选择性SLC16A3抑制剂slCeMM1的发现,推动了针对SLC标的药物发现.
科学领域:
- 药理学和药物发现
- 分子生物学和遗传学
- 膜运输蛋白质 膜运输蛋白质
背景情况:
- 溶质载体 (SLC) 膜载体是关键的药物点,但由于开发特定化学查分析的挑战,它们在很大程度上仍未得到充分利用.
- 在SLCs中的功能冗余使选择性抑制剂的识别复杂化,阻碍了药理干预.
- 针对SLC提供了显著的治疗潜力,但需要创新的药物开发方法.
研究的目的:
- 开发一种新的,可靠的化学选试验,用于识别溶液载体 (SLC) 膜载体的抑制剂,特别是针对SLC16A3.
- 为了利用同类SLC之间的合成致死性,创建一个选择性选系统.
- 发现和描述SLC16A3.3.的强效和选择性抑制剂.
主要方法:
- 使用五个同位素细胞系利用SLC16A1和SLC16A3.3之间的合成致死性,开发了依赖于PARALOG的同位素细胞分析 (PARADISO).
- 使用PARADISO系统对大约9万种化合物的以多样性为导向的库进行选.
- 确定SLC16A3抑制剂slCeMM1的击中优化和表征,包括为全蛋白质组选择性进行化学蛋白质组分析.
主要成果:
- 帕拉迪索查策略成功确定了SLC16A3.3的强有力的抑制剂.
- 开发的化合物slCeMM1显示出对SLC16A3.3的高强度和同位素选择性.
- 化学蛋白质组学证实了slCeMM1在全蛋白质层面的选择性,验证了其作为化学探针的实用性.
结论:
- 帕拉迪索试验为开发针对SLC载体的特定基于细胞的药物发现试验提供了坚实的框架.
- 发现slCeMM1验证了PARADISO方法,并为研究SLC16A3功能提供了有价值的工具.
- 这项研究为克服SLC膜载体的药理利用方面的挑战铺平了道路.
