双化酶OTUD7b通过稳定E3结合酶TRAF2来保护树突细胞免受TNF诱导的亡
Kunjan Harit1, Rituparna Bhattacharjee1, Kai Matuschewski2
1Institute of Medical Microbiology and Hospital Epidemiology, Hannover Medical School, 30625, Hannover, Germany.
卵巢瘤二基化酶7b (OTUD7b) 防止由瘤缩因子 (TNF) 诱导的树突细胞 (DC) 死亡,增强CD8+ T细胞反应. 这一发现为操纵免疫细胞存活提供了新的目标.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 细胞生物学 细胞生物学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 瘤亡因子 (TNF) 在树突细胞 (DCs) 中的信号传递涉及复杂的细胞死亡和由全方位化调节的炎症途径.
- 确定TNF受体激活下游DC命运的精确分子机制仍然不完全理解.
研究的目的:
- 调查卵巢瘤二化酶7b (OTUD7b) 在调节树突细胞中TNF诱导的细胞死亡中的作用.
- 阐明OTUD7b影响DC生存和免疫反应的分子机制.
主要方法:
- 使用了人类和小鼠树突细胞.
- 研究了OTUD7b,TRAF2和RIPK1.1之间的相互作用.
- 分析了无处不在状态 (K48和K63链接) 和蛋白质稳定性.
- 评估NF-κB和MAP激酶的激活,细胞因子的产生 (IL-12),以及抗亡蛋白的表达 (cFLIP,Bcl-xL).
- 采用实验性脑疟疾的小鼠模型来研究DC特异性OTUD7b缺乏的小鼠.
主要成果:
- 在DC中,OTUD7b抑制了TNF诱导的亡,促进了生存.
- OTUD7b通过防止其K48-ubiquitination和蛋白质体降解来稳定TRAF2.
- 通过TRAF2介导的RIPK1的K63-ubiquitination激活NF-κB和MAP激酶,导致IL-12的产生和cFLIP和Bcl-xL的表达.
- 在小鼠中,DC特异性OTUD7b缺乏导致DC亡,并在疟疾模型中损害了CD8+T细胞介导免疫力.
结论:
- OTUD7b 作为一个关键的分子开关,控制TNF信号的下游直流存活.
- 针对OTUD7b及其对无素网络的调节,提供了一个调节DC反应和免疫细胞启动的策略.
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