在Tmem106b小鼠中,AAV-GRN部分纠正运动缺陷和ALS/FTLD相关的病理
Tuancheng Feng1, Gregory Minevich2, Pengan Liu1
1Department of Molecular Biology and Genetics, Weill Institute for Cell and Molecular Biology, Cornell University, Ithaca, NY 14853, USA.
iScience
|July 31, 2023
概括
进子素 (PGRN) 缺乏导致神经退行. 提高PGRN水平是一种治疗策略,但在小鼠模型中测试疗效是具有挑战性的. 这项研究验证了一种新的小鼠模型,用于测试增强PGRN的药物.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 遗传学是一种遗传学.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 由花素 (GRN) 基因编码的progranulin (PGRN) 功能丧失与神经退行性疾病有关.
- 目前的PGRN增强疗法需要有效的临床前模型来测试疗效,这些模型受到Grn淘汰小鼠中轻度表型的限制.
研究的目的:
- 在一个严重的神经退行性小鼠模型中,研究使用腺相关病毒 (AAV) 进行普格拉努林 (PGRN) 基因治疗的治疗潜力.
- 评估PGRN表达的AAV1/9病毒在Tmem106b淘汰赛Grn淘汰赛小鼠中拯救运动缺陷和神经病理学的有效性.
主要方法:
- 在脑室内注射PGRN表达的AAV1/9病毒到Tmem106b淘汰赛Grn淘汰赛小鼠中.
- 评估运动功能,神经元损失,质激活和溶酶体异常.
- 在大脑,脊髓和血清中量化PGRN表达.
主要成果:
- 在Tmem106b淘汰赛Grn淘汰赛小鼠中,AAV介导的PGRN输送部分挽救了运动缺陷,神经元损失,质激活和溶酶体异常.
- 在AAV1和AAV9.2的中枢神经系统中观察到广泛的PGRN表达.
- 与AAV1.1相比,AAV9调解的血清PGRN水平较高.
结论:
- 淘汰Tmem106b淘汰Grn淘汰小鼠菌株作为一个强大的模型来评估PGRN提升疗法.
- 通过AAV介导的PGRN输送显示了对与PGRN缺乏相关的神经退行性疾病的治疗前景.
- 在治疗策略中,AAV9可能是实现全身PGRN表达的首选载体.
